目的對(duì)特異性二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑維達(dá)列汀合成工藝方法進(jìn)行探索及優(yōu)化。方法通過文獻(xiàn)調(diào)研,分析報(bào)道路線的優(yōu)缺點(diǎn),進(jìn)而確定合成工藝路線。通過對(duì)限速步驟中的主要中間體設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)或單因素實(shí)驗(yàn),確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。結(jié)果目標(biāo)化合物與中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過¹H NMR、MS譜確證,反應(yīng)總收率為38.5%。結(jié)論該合成工藝路線具有原料便宜易得、操作簡(jiǎn)單、條件溫和等優(yōu)點(diǎn),并通過優(yōu)化結(jié)晶溶劑提高了收率,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。 

【文章來源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2020,47(08)北大核心

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

本研究采用的維格列汀合成路線圖注：DCC:N,N-二環(huán)己基碳二亞胺；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氫呋喃

該反應(yīng)為一鍋法合成化合物8，先進(jìn)行硝化再水解。本研究從混酸的投料比反應(yīng)時(shí)間、溫度以及p H等因素對(duì)化合物8的合成條件進(jìn)行優(yōu)化（表9～表10和圖3～圖4）。表9結(jié)果表示，隨著硝化試劑投料量的增加，原料反應(yīng)更充分，反應(yīng)收率明顯提高，當(dāng)6∶HNO3∶H2SO4摩爾比為1∶2∶4時(shí)，反應(yīng)收率最佳為84.2%，繼續(xù)增加濃硫酸投料量收率反而降低，考慮工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，濃酸量越多，反應(yīng)越危險(xiǎn)，原料也越浪費(fèi)，故選擇投料比6∶HNO3∶H2SO4=1∶2∶4為宜。

圖3結(jié)果表明，提高反應(yīng)溫度可顯著提高反應(yīng)收率，當(dāng)反應(yīng)溫度為60℃時(shí)，收率最高，可達(dá)84.2%。繼續(xù)提高反應(yīng)溫度收率略有降低，并且更加耗能，增加了反應(yīng)成本。綜上考慮，將溫度定在60℃最合適。圖4結(jié)果表明，p H值對(duì)反應(yīng)的影響很明顯，利用氫氧化鉀溶液中和過量的酸，調(diào)整溶液中OH-的濃度，保證水解反應(yīng)的順利進(jìn)行。當(dāng)p H這11，收率基本穩(wěn)定為84.2%，考慮到成本和三廢的處理問題，選取p H11～12比較合理。


本文編號(hào)：3140327