本論文系統地開展了基于LC-MS/MS方法的喹諾酮類藥物雜質譜研究。首先在正離子模式下,對喹諾酮類化合物的質譜裂解行為與結構特征之間的相關性進行了系統研究,發(fā)現并總結出喹諾酮類化合物的質譜裂解規(guī)律。在此基礎上,將高效的數據采集方法與快速自動的數據挖掘方法相結合,建立了整合性的藥物中微量雜質的LC-MS/MS定性分析方法,用于快速、可靠地發(fā)現與識別雜質。采用該方法對喹諾酮類藥物原料藥及強制破壞試驗樣品進行分析,明確了藥物中雜質的種類、數量和來源�；谒幬镫s質的定性分析方法,建立了喹諾酮類藥物雜質的LC-MS/MS定量分析方法,并通過對市售藥品中雜質的分析,掌握了雜質在制劑中的存在狀況。對于原料藥和制劑中存在的工藝雜質和可能呈增長趨勢的降解產物,通過化學合成方法獲取雜質純品,開展了雜質的質量研究和細胞毒性評價。本論文的研究內容主要包括以下三個部分：1.喹諾酮類化合物的質譜裂解規(guī)律研究在正離子檢測模式下,采用（+） ESI-MSn與（+） ESI-HRMS/MS相結合的手段,系統地研究了不同結構類型喹諾酮類化合物[M+H]+離子的質譜裂解行為,考察了各化合物結構與質譜裂解行為的相關性。研究發(fā)... 

【文章來源】：北京協和醫(yī)學院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數】：149 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略語說明
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1 前言
    2 藥物雜質及其研究概述
        2.1 藥物雜質的定義與分類
        2.2 藥物質量控制理念的變遷
        2.3 藥物雜質的定性分析方法研究及策略
        2.4 藥物雜質的定量分析方法研究
        2.5 藥物雜質的毒性評價
    3 喹諾酮類藥物及其研究概述
        3.1 喹諾酮類藥物的作用機理
        3.2 喹諾酮類藥物結構與不良反應的相關性
        3.3 喹諾酮類藥物雜質的研究進展
    4 研究目的及主要研究內容
        4.1 研究目的
        4.2 主要研究內容
    參考文獻
第二章 喹諾酮類化合物的質譜裂解規(guī)律研究
    1 前言
    2 實驗部分
        2.1 樣品與試劑
        2.2 樣品溶液的制備
        2.3 實驗儀器與條件
        2.4 樣品處理與進樣方式
    3 結果與討論
        3.1 第一類喹諾酮類化合物的質譜裂解特征
        3.2 第二類喹諾酮類化合物的質譜裂解特征
        3.3 第三類喹諾酮類化合物的質譜裂解特征
        3.4 第四類喹諾酮類化合物的質譜裂解特征
    4 小結
    參考文獻
第三章 基于LC-MS/MS技術的喹諾酮類藥物雜質的整合性分析方法研究
    1 前言
    2 實驗部分
        2.1 樣品與試劑
        2.2 樣品處理與進樣方式
        2.3 實驗儀器與條件
    3 結果與討論
        3.1 色譜分離條件的優(yōu)化結果
        3.2 基于LC-HRMS/MS技術的整合性分析方法的建立
        3.3 雜質的結構鑒定
        3.4 雜質的結構確認
        3.5 雜質輪廓分析和降解途徑研究
        3.6 整合性雜質定性分析方法的應用
    4 小結
    參考文獻
第四章 喹諾酮類藥物雜質的定量分析方法及其雜質的細胞毒性評價
    第一節(jié) 喹諾酮類藥物制劑中雜質的定量分析方法研究
        1 前言
        2 實驗部分
            2.1 樣品與試劑
            2.2 樣品溶液的制備
            2.3 實驗儀器與條件
            2.4 方法學考察
        3 結果與討論
            3.1 針對（左）氧氟沙星藥物雜質定量分析的方法學驗證結果
            3.2 其它藥物雜質定量分析的方法學驗證結果
            3.3 市售藥品中雜質的LC-MS/MS定量分析結果
        4 小結
    第二節(jié) 雜質的質量研究及其細胞毒性評價
        1 前言
        2 實驗部分
            2.1 樣品與試劑
            2.2 實驗儀器與條件
            2.3 樣品溶液制備
            2.4 細胞毒性試驗
        3 結果與討論
            3.1 雜質的質量研究結果
            3.2 雜質的細胞毒性評價結果
        4 小結
        參考文獻
第五章 總結
討論與展望
發(fā)表論文及參加學術會議情況
致謝
附錄：合成雜質的NMR圖譜


【參考文獻】：
期刊論文
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[8]我國藥物研發(fā)中雜質研究面臨的挑戰(zhàn)與思考[J]. 張哲峰.  藥品評價. 2010(18)
[9]化學藥品雜質控制的現狀與展望[J]. 胡昌勤.  中國科學:化學. 2010(06)
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本文編號：3137743