間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK）是一種受體型酪氨酸激酶。在正常細(xì)胞中,ALK參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo),在生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。ALK基因變異會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。迄今為止,已經(jīng)在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了ALK的基因重排或突變。因此,ALK是腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)之一�？诉蛱婺崾堑贗代ALK激酶抑制劑廣泛應(yīng)用到非小細(xì)胞肺癌的治療過(guò)程中。然而部分患者在服用克唑替尼一到兩年后,出現(xiàn)了不同程度的耐藥性�？诉蛱婺岬牟涣挤磻�(yīng),如肝毒性、腎毒性和視覺(jué)障礙等嚴(yán)重限制了克唑替尼的臨床使用。考慮到克唑替尼的重要性和局限性,本論文以克唑替尼與ALK的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),利用計(jì)算機(jī)模擬、計(jì)算,從克唑替尼結(jié)構(gòu)出發(fā),通過(guò)修飾與改造得到結(jié)構(gòu)新穎的化合物。合成目標(biāo)小分子化合物,并進(jìn)行生物活性測(cè)試。以提高克唑替尼的活性并解決克唑替尼在臨床治療中出現(xiàn)的耐藥性和不良反應(yīng)等一系列問(wèn)題,為臨床藥物研發(fā)提供新的候選藥物。本論文運(yùn)用Discovery Studio 2016藥物設(shè)計(jì)軟件,采用片段替換的方式,改造設(shè)計(jì)小分子化合物。首先將克唑替尼分為三部分,包括1-（4-哌啶）吡唑環(huán)部... 

【文章來(lái)源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：75 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
引言
1 研究背景與意義
    1.1 肺癌
    1.2 蛋白酪氨酸激酶抑制劑
    1.3 ALK激酶抑制劑
    1.4 克唑替尼
    1.5 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
    1.7 國(guó)內(nèi)外相關(guān)工作研究進(jìn)展
    1.8 研究意義與思路
2 ALK激酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)
    2.1 引言
    2.2 分子設(shè)計(jì)
    2.3 篩選實(shí)驗(yàn)
    2.4 本章小結(jié)
3 目標(biāo)化合物的化學(xué)合成
    3.1 引言
    3.2 合成路線
        3.2.1 主要儀器和試劑
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)部分
    3.3 本章小結(jié)
4 目標(biāo)化合物的生物活性測(cè)試
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    4.3 SH-SY5Y細(xì)胞抗增殖活性檢測(cè)
    4.4 NCI-H2228細(xì)胞抗增殖活性檢測(cè)
    4.5 本章小結(jié)
5 結(jié)論與展望
    5.1 結(jié)論
    5.2 創(chuàng)新點(diǎn)
    5.3 展望
參考文獻(xiàn)
附錄 化合物譜圖
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝



本文編號(hào)：3136853