(+)-氟代巴拉蘇酰胺（3c）是黃皮屬植物中吲哚類化學(xué)成分（+）-巴拉蘇酰胺的衍生物。本課題組前期的藥理試驗(yàn)顯示,該先導(dǎo)物具有較好的抗神經(jīng)炎癥作用;且其作用機(jī)制是通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M₂表型極化來抑制神經(jīng)炎癥作用;從而具有改善缺血性腦卒中疾病癥狀的有益作用。由于先導(dǎo)物的脂溶性太差,不利于透過血腦屏障,為了改善（+）-3c的脂水分布系數(shù)lgP。本文利用不對(duì)稱合成的路線,設(shè)計(jì)合成了其5位羥基的酯類和醚類衍生物。首先,以4-三氟甲基反式肉桂醛為起始原料,通過不對(duì)稱環(huán)氧化酯化,酯交換和分子內(nèi)環(huán)合合成了先導(dǎo)物（+）-3c,優(yōu)化了反應(yīng)時(shí)間和溫度的工藝條件,三步反應(yīng)的總收率從原來的38%提高了42%,ee值從96%提高到98%以上。然后將（+）-3c八元內(nèi)酰胺環(huán)上5位羥基分別進(jìn)行酯化和醚化,在酯化和醚化取代基的選擇上,主要依據(jù)藥物設(shè)計(jì)中結(jié)構(gòu)多樣化的原理來確定取代基的結(jié)構(gòu);包括飽和及不飽和的直鏈烴基、支鏈烴基、芳香烴基和雜環(huán)等基團(tuán)。酯化方法是以二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑和4-二甲基氨基吡啶作為催化劑,將（+）-3c的5位羥基與各種取代羧酸或其酸酐反應(yīng)得到酯化衍生物（3c-01-3c-... 

【文章來源】：廣東藥科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：132 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

揮發(fā)油成分愛草腦結(jié)構(gòu)

圖 1.2 香豆素類成分結(jié)構(gòu)1.1.3 咔唑類成分的研究進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)，黃皮中咔唑類成分具有多種藥理活性[17]。(1)抗血小板凝聚及降血脂作用[18]。Wu 等人通過采用花生四烯酸去誘導(dǎo)建立家兔的血小板凝聚模型, 去比較不同取代基的咔唑類化合物的生物活性。結(jié)果表明：該類化合物如 Clausine-D(見圖 1.3)對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的凝血具有最強(qiáng)的抑制作用，其次是膠原誘導(dǎo)的凝血抑制，而不是凝血酶誘導(dǎo)的凝血。表明這些化合物的抗凝血作用與血液凝固誘導(dǎo)劑密切相關(guān)。(2)抗菌作用[19]。Chakraborty 等人在深入研究了不同取代基地咔唑類生物堿的抑菌活性, 結(jié)果表明這類化合物如 Clausenalene 不僅對(duì)于革蘭氏陰性有抑制作用，還能很好抑制陽(yáng)性菌。同時(shí)，它對(duì)真菌也有顯著的抑制活性。(3)抗瘧原蟲作用[20]。Yaejai 等人通過建立寄生蟲體外培養(yǎng)的模型, 去研究不同取代基地咔唑類化合物的抗瘧活性。結(jié)果表明某些類型的咔唑化合物具有抗瘧活性，并且這些化合物的抗瘧作用在結(jié)構(gòu)上是相關(guān)的。(4)保肝作用[21]。Li 等人通過采用化學(xué)誘導(dǎo)建立起小鼠肝損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?研究一系列黃皮酰胺類化合物，去比較其對(duì)于肝臟保護(hù)能力的大小。結(jié)果表明，神經(jīng)酰胺拮抗小

1.3 咔唑類成分的研究進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)，黃皮中咔唑類成分具有多種藥理活性[17]。(1)抗血小板凝聚及降血脂[18]。Wu 等人通過采用花生四烯酸去誘導(dǎo)建立家兔的血小板凝聚模型, 去比較不代基的咔唑類化合物的生物活性。結(jié)果表明：該類化合物如 Clausine-D(見圖 1.3生四烯酸誘導(dǎo)的凝血具有最強(qiáng)的抑制作用，其次是膠原誘導(dǎo)的凝血抑制，而不是酶誘導(dǎo)的凝血。表明這些化合物的抗凝血作用與血液凝固誘導(dǎo)劑密切相關(guān)。(2)抗用[19]。Chakraborty 等人在深入研究了不同取代基地咔唑類生物堿的抑菌活性, 結(jié)明這類化合物如 Clausenalene 不僅對(duì)于革蘭氏陰性有抑制作用，還能很好抑制陽(yáng)。同時(shí)，它對(duì)真菌也有顯著的抑制活性。(3)抗瘧原蟲作用[20]。Yaejai 等人通過建生蟲體外培養(yǎng)的模型, 去研究不同取代基地咔唑類化合物的抗瘧活性。結(jié)果表明類型的咔唑化合物具有抗瘧活性，并且這些化合物的抗瘧作用在結(jié)構(gòu)上是相關(guān))保肝作用[21]。Li 等人通過采用化學(xué)誘導(dǎo)建立起小鼠肝損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?研究一系皮酰胺類化合物，去比較其對(duì)于肝臟保護(hù)能力的大小。結(jié)果表明，神經(jīng)酰胺拮抗血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，并且顯著降低了化學(xué)誘導(dǎo)小鼠的肝毒性。說明這類化合物顯精確的肝臟保護(hù)作用。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]黃皮種子的化學(xué)成分及生物活性研究[J]. 陳惠琴,范玉嬌,蔡彩虹,董文化,黃綿佳,許書慧,李飛翔,梅文莉,戴好富.  中草藥. 2019(02)
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[3]黃皮屬植物中咔唑生物堿的研究進(jìn)展[J]. 彭文文,宋衛(wèi)武,劉欣媛,譚寧華.  中草藥. 2017(13)
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博士論文
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[2]金屬釕、錳配合物氧化有機(jī)化合物的動(dòng)力學(xué)及機(jī)理研究[D]. 都宏霞.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 2011
[3]青蒿素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D]. 楊學(xué)林.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 2009

碩士論文
[1]黃皮葉中八元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分的全合成及其初步構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 李駿.廣東藥科大學(xué) 2016
[2]2-取代酯類黃皮酰胺衍生物的合成及其抗老年癡呆作用研究[D]. 李南.廣東藥學(xué)院 2007



本文編號(hào)：3091191