布瓦西坦（1）是由比利時優(yōu)時比制藥公司開發(fā)的第三代抗癲癇藥物,通過與中樞突觸囊泡蛋白2A選擇性可逆性結合,影響突觸功能來發(fā)揮抗癲癇作用。該藥于2016年1月14日和2月18日分別在歐洲和美國上市,用于16歲及以上的青少年和成年人癲癇患者的部分發(fā)作、伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的輔助治療。2017年9月15日獲得FDA補充新藥申請批準,可用作16歲以上癲癇患者局灶性發(fā)作的單一療法。原研公司于2017年3月6日在我國進行了進口注冊申請,國內暫無企業(yè)申報。本文進行布瓦西坦的合成研究,確定一條不對稱合成路線為布瓦西坦的合成工藝路線,對此路線進行放大工藝優(yōu)化,完成有關物質的合成,建立終產品和關鍵中間體的質量控制方法,為該品種的產業(yè)化生產及申報奠定基礎。具體研究內容及成果如下:1.化學拆分方法的合成研究對布瓦西坦消旋體（7）進行初步的合成研究探索,以戊醛（2）和乙醛酸水合物（3）為原料,經過縮合、游離、氨解和氫化四步得到消旋體7,路線總收率44.8%,化學純度100%。在消旋體合成路線的基礎上,進行了化學拆分方法的合成研究。從5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮（4）出發(fā),通過縮合、氫化和水解三步得到拆... 

【文章來源】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海市

【文章頁數(shù)】：109 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

第一代傳統(tǒng)經典AEDs

使膜電位更加穩(wěn)定；還可減少神經末梢對 GABA 的攝取。苯妥英鈉長期使用會產生面部粗糙、多毛、齒齦增生等副作用�？R西平(carbamazepine)主要治療部分性發(fā)作及繼發(fā)性全面發(fā)作。通過特異性阻斷鈉通道，調控神經元異常放電，抑制癲癇發(fā)作。單獨用藥不良反應發(fā)生率高達 30~50%，可能發(fā)生高死亡率的嚴重皮膚不良反應[5]；聯(lián)合用藥不良反應發(fā)生率提高，長期使用可能發(fā)生低鈉血癥，限制了其臨床應用。丙戊酸鈉(sodium valproate) 1974 年上市，是全面性發(fā)作、青少年肌陣攣發(fā)作的首選用藥。通過抑制鈉、鈣通道，增強 GABA 的作用，抑制 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體介導的神經興奮來達到抑制癲癇發(fā)作的作用[6]。主要副作用為易造成氨中毒性腦病。第一代傳統(tǒng)經典 AEDs 不良反應發(fā)生率較高，聯(lián)合用藥時尤為劇烈，促使了第二代現(xiàn)代 AEDs 的產生。1.2.2.2 第二代現(xiàn)代 AEDs第二代現(xiàn)代 AEDs，主要包括拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯和 LEV等，詳見圖 1-2。

托吡酯(topiramate)1995 年上市，主要用作部分性及全面性強直陣攣發(fā)作輔助治療。機制為阻斷鈉、鈣通道，增強 GABA 作用以及拮抗谷氨酸受體。副作用小，可能引起頭暈、注意力不集中等[8]。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，由比利時優(yōu)時比制藥公司(UCB)研制開發(fā)，1999 年在美國上市，主要用于輔助治療難治性成人及 4 歲以上兒童癲癇患者的部分性發(fā)作。機制為與腦內 SV2A 結合，調節(jié)神經遞質釋放，抑制癇性放電。具有吸收起效迅速、蛋白結合率低、生物利用度高、不依賴肝臟細胞色素 P450 酶系統(tǒng)代謝、副作用小[9,10]等優(yōu)點，上市后迅速成為了治療癲癇一線藥物，年銷售額超過 20 億美元。第二代現(xiàn)代 AEDs 相對于第一代具有較好的藥代動力學特性，不良反應少，藥物聯(lián)合用藥限制少，是目前癲癇主流治療藥物。但對部分耐藥性難治性癲癇療效較差，促進了同時具有高效、低風險、低副作用的第三代新型 AEDs 的產生。1.2.2.3 第三代新型 AEDs第三代為新型 AEDs 主要有 BRV、卡拉博沙、瑞替加濱和吡侖帕奈等，見圖 1-3。


本文編號：3045971