本文關(guān)鍵詞：基于靜電噴霧技術(shù)的尼達(dá)尼布納米增溶與緩釋體系的構(gòu)建及體內(nèi)外評價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：尼達(dá)尼布(Nintedanib)是由Boehringer Ingelheim公司研制成功,經(jīng)美國FDA2014年首次批準(zhǔn)上市,是一種三重酪氨酸激酶抑制劑及生長因子拮抗藥,用于治療目前醫(yī)學(xué)界只能通過肺移植治療的特發(fā)性肺纖維化疾病。尼達(dá)尼布在腸道環(huán)境下溶解度較小,導(dǎo)致其生物利用度較低,僅為4.7%。本研究通過采用靜電噴霧技術(shù)制備尼達(dá)尼布固體分散體來增加其溶解度,提高藥物體內(nèi)生物利用度。進(jìn)一步將尼達(dá)尼布固體分散體作為原料藥制備尼達(dá)尼布緩釋膠囊,從而延長藥物體內(nèi)作用時(shí)間,提高患者順應(yīng)性,減少給藥次數(shù)。對尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)及SD大鼠體內(nèi)生物利用度考察。本論文共分為以下五部分:第一部分綜述本部分主要對固體分散體技術(shù)研究進(jìn)展、靜電噴霧技術(shù)研究進(jìn)展、緩控釋制劑研究進(jìn)展以及模型藥物尼達(dá)尼布研究進(jìn)展進(jìn)行一系列概述。了解制劑技術(shù)以及劑型在藥劑學(xué)中的應(yīng)用,概述模型藥物理化性質(zhì)、藥理機(jī)制以及藥動學(xué)研究,為后續(xù)制劑學(xué)研究奠定理論基礎(chǔ)。第二部分處方前研究本部分建立了紫外分光光度法作為尼達(dá)尼布體外分析方法,通過紫外全波長掃描確定藥物最大吸收波長為385nm。配置不同濃度的溶液建立標(biāo)曲,并對建立的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此方法穩(wěn)定可靠,符合方法學(xué)要求。對尼達(dá)尼布基本理化性質(zhì)進(jìn)行了考察,包括不同介質(zhì)中的溶解度與表觀油水分配系數(shù)。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,尼達(dá)尼布在酸中溶解度大,在磷酸鹽中溶解度較小,而磷酸鹽環(huán)境和體內(nèi)腸道環(huán)境類似,可以解釋由于尼達(dá)尼布在腸道中溶解度小,導(dǎo)致生物利用度小。處方前研究為尼達(dá)尼布固體分散體及緩釋膠囊的研究奠定了基礎(chǔ)。本部分對尼達(dá)尼布含量和溶出度測定進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證,結(jié)果表明含量和溶出度測定方法均符合方法學(xué)要求。第三部分固體分散體的制備及性質(zhì)考察本部分采用靜電噴霧法制備尼達(dá)尼布固體分散體,選用聚維酮(PVP)K30作為載體,為提高藥物在體內(nèi)吸收,固體分散體中加入大豆磷脂。以制備的固體分散體的體外溶出度和表面形態(tài)為指標(biāo),分別考察不同藥載比以及靜電噴霧設(shè)備各參數(shù)對尼達(dá)尼布固體分散體的影響,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行單因素考察,確定最佳處方為尼達(dá)尼布:pvpk30:大豆磷脂=1:5:0.25。靜電噴霧裝置最優(yōu)化操作參數(shù)為電壓21kv,接收距離18cm,溶液流量0.3ml/h,針孔內(nèi)徑0.5mm,操作環(huán)境穩(wěn)定(t=25℃,rh=30%)。最佳處方制備的固體分散體溶出介質(zhì)中0.5h釋藥60%左右,2h內(nèi)累積溶出率達(dá)到100%,釋藥速率較原料藥顯著加快。掃描電鏡及粒徑分布圖顯示,制備的固體分散體粒徑為340nm,大小分布均勻,表面光滑。采用dsc和x-ray衍射圖譜對固體分散體進(jìn)行物相鑒別,結(jié)果表明尼達(dá)尼布以無定型形式存在于固體分散體中,說明尼達(dá)尼布固體分散體制備成功。第四部分尼達(dá)尼布緩釋膠囊的制備、質(zhì)量評價(jià)及釋藥機(jī)理的初步研究本部分以制備的尼達(dá)尼布固體分散體為原料藥,以hpmc作為緩釋骨架材料制備尼達(dá)尼布緩釋膠囊。對尼達(dá)尼布緩釋膠囊緩釋骨架材料粘度和用量、填充劑種類等單因素進(jìn)行篩選,最終以hpmck100m為骨架材料,mcc為填充劑,確定最優(yōu)處方。對尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),尼達(dá)尼布含量均在98%~102%之間,緩釋制劑其他指標(biāo)均符合制劑要求。自制緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中2h,6h,8h,12h內(nèi)藥物累積釋放率分別為35.17%,54.78%,70.58%,93.93%,相對于固體分散體有較好的體外緩釋效果。根據(jù)釋藥模型擬合結(jié)果可知,尼達(dá)尼布緩釋膠囊的釋放符合ritger-peppasmodel,釋藥機(jī)制研究表明該緩釋膠囊的釋藥過程為擴(kuò)散與溶蝕并存。第五部分尼達(dá)尼布緩釋膠囊sd大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究本部分建立了高效液相色譜法測定sd大鼠體內(nèi)尼達(dá)尼布軟膠囊、尼達(dá)尼布固體分散體、尼達(dá)尼布緩釋膠囊給藥后的血藥濃度。通過方法學(xué)驗(yàn)證,該法專屬性強(qiáng),靈敏度高、回收率高,方法準(zhǔn)確度和精密度均符合要求。體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,尼達(dá)尼布軟膠囊、尼達(dá)尼布固體分散體、尼達(dá)尼布緩釋膠囊的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax分別為3h,2h,6h,最大血藥濃度cmax分別為2.945μg/ml,5.32μg/ml,3.75μg/ml,auc0-24分別為15.124μg·h/ml,23.438μg·h/ml,24.584μg·h/ml。尼達(dá)尼布緩釋膠囊體內(nèi)生物利用度相對于尼達(dá)尼布軟膠囊為162.55%,尼達(dá)尼布緩釋膠囊相對于尼達(dá)尼布固體分散體相對生物利用度為104.89%,證明將尼達(dá)尼布制備成固體分散體和緩釋膠囊后生物利用度顯著增加。對尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià),結(jié)果表明尼達(dá)尼布緩釋膠囊體內(nèi)吸收與在溶出介質(zhì)0.5%吐溫80的ph6.8pbs條件下溶出情況呈現(xiàn)出良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：尼達(dá)尼布 靜電噴霧 固體分散體 緩釋制劑 藥物動力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-15
• 引言15-16
• 第一部分 綜述16-26
• 1 固體分散體技術(shù)研究進(jìn)展16-19
• 1.1 固體分散體技術(shù)的介紹及其原理16-17
• 1.2 固體分散體載體材料及其應(yīng)用17-18
• 1.3 固體分散體制備方法18-19
• 2 靜電噴霧技術(shù)研究進(jìn)展19-20
• 2.1 靜電噴霧技術(shù)的介紹19-20
• 2.2 靜電噴霧技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)20
• 2.3 靜電噴霧技術(shù)的應(yīng)用20
• 3 緩控釋制劑研究進(jìn)展20-22
• 3.1 緩控釋制劑的定義20-21
• 3.2 緩控釋制劑的分類21-22
• 3.3 緩控釋制劑中新型藥用輔料22
• 4 模型藥物尼達(dá)尼布研究進(jìn)展22-24
• 4.1 尼達(dá)尼布的基本介紹22-23
• 4.2 特發(fā)性肺纖維化(IPF)的介紹23
• 4.3 尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化的藥理機(jī)制23-24
• 4.4 尼達(dá)尼布藥動學(xué)研究24
• 4.5 尼達(dá)尼布安全性評價(jià)24
• 5 展望與本文立題依據(jù)24-26
• 第二部分 處方前研究26-47
• 2.1 儀器與試劑26-27
• 2.1.1 主要儀器26
• 2.1.2 藥品與試劑26-27
• 2.2 UV測定方法的建立27-32
• 2.2.1 檢測波長的選擇27-28
• 2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立28
• 2.2.3 精密度試驗(yàn)28-29
• 2.2.4 溶液穩(wěn)定性考察29-31
• 2.2.5 回收率考察31-32
• 2.3 平衡溶解度的測定32-33
• 2.3.1 測定介質(zhì)的配制32
• 2.3.2 尼達(dá)尼布平衡溶解度的測定方法32-33
• 2.4 油水分配系數(shù)的測定33-34
• 2.5 含量測定方法34-39
• 2.5.1 固體分散體含量測定方法34
• 2.5.2 緩釋膠囊含量測定方法34
• 2.5.3 含量測定方法學(xué)驗(yàn)證34-39
• 2.6 溶出度的測定方法39-43
• 2.6.1 固體分散體溶出度測定方法39
• 2.6.2 緩釋膠囊溶出度測定方法39-40
• 2.6.3 溶出方法學(xué)驗(yàn)證40-43
• 2.7 溶出介質(zhì)的選擇43-44
• 2.8 釋放度數(shù)據(jù)分析方法44-45
• 2.9 討論45
• 2.9.1 關(guān)于溶解度45
• 2.10 小結(jié)45-47
• 第三部分 尼達(dá)尼布固體分散體的制備及性質(zhì)考察47-69
• 3.1 儀器與試劑47-48
• 3.1.1 儀器47
• 3.1.2 藥品與試劑47
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)裝置47-48
• 3.2 方法與結(jié)果48-66
• 3.2.1 固體分散體的制備48-49
• 3.2.2 單因素實(shí)驗(yàn)49-61
• 3.2.3 尼達(dá)尼布固體分散體最優(yōu)處方及制備工藝61
• 3.2.4 尼達(dá)尼布固體分散體體外評價(jià)61-66
• 3.3 討論66-67
• 3.3.1 制備方法的選擇66
• 3.3.2 載體的選擇66
• 3.3.3 靜電噴霧技術(shù)66-67
• 3.3.4 優(yōu)化工藝的選擇67
• 3.3.5 靜電噴霧技術(shù)制備的固體分散體應(yīng)用67
• 3.3.6 表征方法的選擇67
• 3.4 小結(jié)67-69
• 第四部分 尼達(dá)尼布緩釋膠囊的制備、質(zhì)量評價(jià)及釋藥機(jī)理的初步研究69-83
• 4.1 儀器與試藥69-70
• 4.1.1 儀器69
• 4.1.2 藥品與試劑69-70
• 4.2 方法和結(jié)果70-81
• 4.2.1 溶出度測定方法70
• 4.2.2 尼達(dá)尼布緩釋膠囊的制備方法70
• 4.2.3 單因素考察70-74
• 4.2.4 緩釋膠囊的質(zhì)量評價(jià)74-81
• 4.3 討論81
• 4.3.1 關(guān)于釋藥曲線的相似性比較81
• 4.3.2 關(guān)于因素篩選與處方優(yōu)化81
• 4.3.3 關(guān)于釋藥機(jī)理81
• 4.4 小結(jié)81-83
• 第五部分 尼達(dá)尼布緩釋膠囊SD大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究83-98
• 5.1 儀器與試劑83-84
• 5.1.1 儀器83
• 5.1.2 藥品與試劑83-84
• 5.1.3 動物84
• 5.2 體內(nèi)分析方法的建立84-85
• 5.2.1 色譜系統(tǒng)與色譜條件84
• 5.2.2 溶液的配制84
• 5.2.3 SD大鼠血漿標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制84-85
• 5.2.4 SD大鼠血液樣品預(yù)處理方法85
• 5.3 體內(nèi)分析方法的驗(yàn)證85-91
• 5.3.1 分析方法的專屬性85-87
• 5.3.2 體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立87-88
• 5.3.3 血漿樣品穩(wěn)定性考察88-89
• 5.3.4 回收率考察89-90
• 5.3.5 精密度考察90-91
• 5.3.6 檢測限與定量限91
• 5.4 體內(nèi)藥動學(xué)研究91-96
• 5.4.1 體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)方法91-92
• 5.4.2 體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果92-93
• 5.4.3 非隔室模型計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)93-94
• 5.4.4 相對生物利用度94
• 5.4.5 體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià)94-96
• 5.5 討論96-97
• 5.5.1 關(guān)于血樣處理方法96
• 5.5.2 關(guān)于生物利用度評價(jià)96
• 5.5.3 體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià)96-97
• 5.6 小結(jié)97-98
• 全文總結(jié)98-100
• 本文創(chuàng)新點(diǎn)如下100-101
• 參考文獻(xiàn)101-108
• 致謝108-109
• 攻讀碩士期間已發(fā)表或完成的論文109

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 劉淑萍;劉娟娟;;高壓靜電噴霧技術(shù)在藥物微囊制備中的應(yīng)用進(jìn)展[J];化工技術(shù)與開發(fā);2013年01期

2 蔡漢須;楊曄;王飛;;靜電噴霧技術(shù)制備載藥微/納米粒子研究進(jìn)展[J];廣州化工;2013年24期

3 周浩生,冼福生,高良潤;組合電極雙流體式靜電噴霧技術(shù)[J];農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)報(bào);1996年02期

4 李仁歡;3WJ-Ⅰ型背負(fù)式靜電超低量噴霧機(jī)及應(yīng)用技術(shù)通過技術(shù)鑒定[J];糧油加工與食品機(jī)械;1985年08期

5 鄭加強(qiáng),冼福生,高良潤;綜合治理蝗蟲[J];糧油加工與食品機(jī)械;1990年06期

6 任叢;高建峰;;結(jié)合靜電噴霧技術(shù)與浸漬法制備的固體氧化物燃料電池陰極[J];光譜實(shí)驗(yàn)室;2011年06期

7 ;[J];;年期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 楊方;張麗麗;王潤濤;;靜電噴霧技術(shù)的研究[A];黑龍江省農(nóng)業(yè)工程學(xué)會2011學(xué)術(shù)年會論文集[C];2011年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 永年縣農(nóng)牧局 郭曉坡;農(nóng)藥噴施新方法[N];河北科技報(bào);2013年

2 劉豐樂　張曉輝;智能化及光機(jī)電一體化是趨勢(下)[N];中國花卉報(bào);2012年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 奚菊美;基于靜電噴霧技術(shù)的尼達(dá)尼布納米增溶與緩釋體系的構(gòu)建及體內(nèi)外評價(jià)[D];江蘇大學(xué);2016年

2 任叢;靜電噴霧技術(shù)優(yōu)化固體氧化物燃料電池陰極微結(jié)構(gòu)的應(yīng)用研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2011年

  本文關(guān)鍵詞：基于靜電噴霧技術(shù)的尼達(dá)尼布納米增溶與緩釋體系的構(gòu)建及體內(nèi)外評價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：303137