6-芳烷氧基取代蝶啶類化合物的合成及抗腫瘤活性研究
發(fā)布時(shí)間:2021-01-08 02:25
現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展揭示了受體酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在細(xì)胞的增殖、遷移、代謝、分化和存活等生命活動(dòng)中的重要作用,其異常表達(dá)與許多癌癥的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān),因此開發(fā)EGFR抑制劑對(duì)抗腫瘤作用至關(guān)重要。目前已有諸多藥物應(yīng)用于臨床并取得優(yōu)異的抗腫瘤效果,如吉非替尼、厄洛替尼等。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),該類藥物大多以喹唑啉為母環(huán),鮮有與喹唑啉環(huán)同為電子等排體的蝶啶類化合物的研究。因此,本研究以吉非替尼為先導(dǎo)化合物,利用生物電子等排原理對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,以蝶啶環(huán)替換喹唑啉環(huán),設(shè)計(jì)出了一類新型蝶啶類酪氨酸激酶抑制劑。研究?jī)?nèi)容包括目標(biāo)化合物的合成、體外生物活性試驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分子模擬對(duì)接。在目標(biāo)化合物的合成過程中,以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯為起始原料,經(jīng)氨解、溴化、閉環(huán)這三步反應(yīng),之后通過芳烷氧基親核取代引入給電子基團(tuán)芐氧基以及苯乙氧基,氯化,再通過微波合成方式引入苯胺基,最終合成6-芳烷氧基-4-苯氨基蝶啶類化合物。共合成了20種芳烷氧基蝶啶類化合物,所有目標(biāo)化合物經(jīng)過MS、1H NMR、13C NMR、IR等波譜分析確證為新化學(xué)實(shí)體,未...
【文章來源】:福建醫(yī)科大學(xué)福建省
【文章頁(yè)數(shù)】:77 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【部分圖文】:
不同狀態(tài)下的酪氨酸激酶受體系統(tǒng)
圖 1.2 EGFR 信號(hào)通路圖Figure 1.2 EGFR signaling pathway2 EGFR 小分子抑制劑 (EGFR inhibitors)基于蛋白酪氨酸激酶 EGFR 在腫瘤發(fā)生中的重要性,藥物研究機(jī)構(gòu)和制藥公司以其為靶標(biāo)研制出許多小分子抑制劑,部分已經(jīng)成為治療腫瘤的一線用藥。在臨床應(yīng)用上該類酪氨酸激酶抑制劑具有高選擇性,副作用少等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑能選擇性地靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū),與 ATP 競(jìng)爭(zhēng)激酶的結(jié)合口袋,從而抑制酪氨酸的磷酸化,中斷激酶催化引起的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。[12]本課題主要對(duì) EGFR進(jìn)行研究,因此以下著重選擇 4 種 EGFR 小分子抑制劑進(jìn)行闡述。2.1 PD0153035在高通量篩選中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了化合物 PD0153035,該化合物為喹唑啉類化合物,在體外生物活性測(cè)試中,其 IC50值為 29 nM[13],該化合物能迅速抑制腫瘤
吉非替尼Figure2.2Gefitinib
【參考文獻(xiàn)】:
期刊論文
[1]蛋白酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物[J]. 茆勇軍,李海泓,李劍峰,沈敬山. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2008(04)
[2]小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展[J]. 何伍,凌霄. 中國(guó)藥學(xué)雜志. 2007(22)
[3]小分子酪氨酸激酶抑制劑在全身及口腔癌治療中的研究進(jìn)展[J]. 李萍,孫正. 北京口腔醫(yī)學(xué). 2005(04)
[4]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 任曉嵐,汪鑫,李志裕,尤啟冬. 中國(guó)新藥雜志. 2005(07)
[5]抗腫瘤藥物——格列衛(wèi)[J]. 余和平,徐晶. 世界臨床藥物. 2003(08)
[6]表皮生長(zhǎng)因子受體與酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤防治中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 張敏. 中國(guó)癌癥雜志. 2003(03)
[7]表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤治療的臨床進(jìn)展[J]. 張曉彤,李龍蕓. 中國(guó)肺癌雜志. 2002(04)
[8]酪氨酸激酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤治療[J]. 朱孝峰,劉宗潮,曾益新. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2002(03)
[9]蛋白激酶研究進(jìn)展Ⅰ.結(jié)構(gòu)和分類[J]. 楊新平,夏家輝. 生命科學(xué)研究. 1998(04)
博士論文
[1]EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性篩選和類藥性化合物庫(kù)的構(gòu)建[D]. 劉燊.浙江大學(xué) 2015
碩士論文
[1]新型芳香基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性研究[D]. 羅飚.安徽醫(yī)科大學(xué) 2012
本文編號(hào):2963722
【文章來源】:福建醫(yī)科大學(xué)福建省
【文章頁(yè)數(shù)】:77 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【部分圖文】:
不同狀態(tài)下的酪氨酸激酶受體系統(tǒng)
圖 1.2 EGFR 信號(hào)通路圖Figure 1.2 EGFR signaling pathway2 EGFR 小分子抑制劑 (EGFR inhibitors)基于蛋白酪氨酸激酶 EGFR 在腫瘤發(fā)生中的重要性,藥物研究機(jī)構(gòu)和制藥公司以其為靶標(biāo)研制出許多小分子抑制劑,部分已經(jīng)成為治療腫瘤的一線用藥。在臨床應(yīng)用上該類酪氨酸激酶抑制劑具有高選擇性,副作用少等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑能選擇性地靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū),與 ATP 競(jìng)爭(zhēng)激酶的結(jié)合口袋,從而抑制酪氨酸的磷酸化,中斷激酶催化引起的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。[12]本課題主要對(duì) EGFR進(jìn)行研究,因此以下著重選擇 4 種 EGFR 小分子抑制劑進(jìn)行闡述。2.1 PD0153035在高通量篩選中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了化合物 PD0153035,該化合物為喹唑啉類化合物,在體外生物活性測(cè)試中,其 IC50值為 29 nM[13],該化合物能迅速抑制腫瘤
吉非替尼Figure2.2Gefitinib
【參考文獻(xiàn)】:
期刊論文
[1]蛋白酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物[J]. 茆勇軍,李海泓,李劍峰,沈敬山. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2008(04)
[2]小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展[J]. 何伍,凌霄. 中國(guó)藥學(xué)雜志. 2007(22)
[3]小分子酪氨酸激酶抑制劑在全身及口腔癌治療中的研究進(jìn)展[J]. 李萍,孫正. 北京口腔醫(yī)學(xué). 2005(04)
[4]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 任曉嵐,汪鑫,李志裕,尤啟冬. 中國(guó)新藥雜志. 2005(07)
[5]抗腫瘤藥物——格列衛(wèi)[J]. 余和平,徐晶. 世界臨床藥物. 2003(08)
[6]表皮生長(zhǎng)因子受體與酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤防治中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 張敏. 中國(guó)癌癥雜志. 2003(03)
[7]表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤治療的臨床進(jìn)展[J]. 張曉彤,李龍蕓. 中國(guó)肺癌雜志. 2002(04)
[8]酪氨酸激酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤治療[J]. 朱孝峰,劉宗潮,曾益新. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2002(03)
[9]蛋白激酶研究進(jìn)展Ⅰ.結(jié)構(gòu)和分類[J]. 楊新平,夏家輝. 生命科學(xué)研究. 1998(04)
博士論文
[1]EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性篩選和類藥性化合物庫(kù)的構(gòu)建[D]. 劉燊.浙江大學(xué) 2015
碩士論文
[1]新型芳香基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性研究[D]. 羅飚.安徽醫(yī)科大學(xué) 2012
本文編號(hào):2963722
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