非諾貝特(Fenofibrate,FNB)又名普魯脂芬,是非諾貝特酸的前體藥物,由于其具有降低甘油三酯水平、血清膽固醇水平和升高高密度脂蛋白的作用,常被用于治療高甘油三脂血癥和混合性高血脂癥。機(jī)械球磨技術(shù)通過(guò)降低藥物的結(jié)晶度,增加表面積,改善了可潤(rùn)濕性,促進(jìn)難溶性藥物的溶出效果。這種技術(shù)具有無(wú)有機(jī)溶劑參與、操作簡(jiǎn)單、效果明顯等特點(diǎn),近年來(lái)得到了廣泛的研究。本文以非諾貝特為研究對(duì)象,采用機(jī)械球磨技術(shù)制備非諾貝特球磨物,通過(guò)減小藥物的粒徑,改善水溶性,增加藥物溶出度,以期提高生物利用度。具體內(nèi)容如下:首先建立了非諾貝特含量及溶出度的體外分析方法,方法學(xué)考察表明所建立的各分析方法可行,重現(xiàn)性好,準(zhǔn)確度高,能較好滿足本課題的要求。其次采用機(jī)械球磨法制備非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物,考察了球磨時(shí)間、球磨轉(zhuǎn)速、摩爾比等單因素,得出采用機(jī)械球磨法制備非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物的最佳條件為兩者以1:1的分子比在200 rpm的轉(zhuǎn)速條件下球磨90 min。體外溶出及溶解度實(shí)驗(yàn)表明所制備的樣品能極大的提高其溶出速率和水溶性。并對(duì)所制備的非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行物相鑒別,證明包合物中藥物主要以無(wú)定型狀態(tài)存在。通過(guò)對(duì)包合物穩(wěn)定性考察,發(fā)現(xiàn)包合物的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。其次通過(guò)在制備的包合物中加入適量的水溶性輔料,以增強(qiáng)包合物的包合率及包合常數(shù);采用制備包合物相同的方法確定制備三元球磨物的最佳工藝條件。然后對(duì)制備的三元球磨物及其物理混合物進(jìn)行了物相鑒別實(shí)驗(yàn),初步探究水溶性輔料對(duì)包合物的影響。三元體系的制備工藝為,以三者的質(zhì)量比為非諾貝特:羥丙基-β-環(huán)糊精:羥丙甲纖維素=1:4.5:0.5的比例在200 rpm條件下球磨120 min。非諾貝特的體外溶出效果有了明顯的提高,包合穩(wěn)定性及包合率較二元體系也有所提高。最后采用滾筒球磨法制備非諾貝特-甘草酸固體分散體,并對(duì)其進(jìn)行了相應(yīng)的表征,考察了固體分散體的體外溶解度和溶出效果以及口服生物利用度,并對(duì)其穩(wěn)定性等方面進(jìn)行了考察。非諾貝特-甘草酸固體分散體中非諾貝特的體外溶出效果較好,在5分鐘左右累積溶出量即可達(dá)到80%左右;在動(dòng)物體內(nèi)也有較高的生物利用度,固體分散體體系中非諾貝特在小鼠體內(nèi)的AUC_(0~∞)可達(dá)到563.69±170.96μg/mL,血藥濃度可達(dá)90.68±1.12μg/mL。除此之外,固體分散體中非諾貝特的體外穩(wěn)定性良好。
【學(xué)位單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R943
【部分圖文】：

FNB)作為一種強(qiáng)效降脂藥物，在臨床諾貝特又名普魯脂芬，是氯貝丁酯類(lèi)血脂調(diào)節(jié)劑現(xiàn)在已經(jīng)在全球多達(dá) 85 個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市[1, 2]。物，由于其具有降低甘油三酯水平、血清膽固醇用，常被用于治療高甘油三脂血癥和混合性高血平[3, 4]。學(xué)名稱(chēng)為：2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲�；�)苯氧基)丙酸異基和對(duì)-異丙基-氧基-異丙基-苯基結(jié)構(gòu)，因此具下：

是由若干 D-吡喃葡萄糖單元環(huán)常含有 6、7、8 個(gè) D-吡喃葡萄糖單元，分別-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）是 β-CD 與 1, 2 環(huán)氧物。因其比 β-CD 的親水性更好，且其價(jià)格安全性，所以被醫(yī)藥界廣泛應(yīng)用[66, 67]。殊分子結(jié)構(gòu)（圖 3-1），其形狀為成錐形的圓內(nèi)側(cè)因 C-H 鍵的屏蔽作用，造成其疏水特分子間作用力，如氫鍵和范德華力等，形成的溶解度，提高藥物的可潤(rùn)濕性，利于藥物

圖 3-2 環(huán)糊精疏水及親水區(qū)域示意圖2 Schematic diagram of hydrophobic and hydrophilic areas of c，我們采用機(jī)械球磨法制備包合物。這種制備方法簡(jiǎn)諾貝特的溶出速率和溶解度。在參考大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)性較低的 HP-β-CD 作為載體，制備非諾貝特/環(huán)糊精球磨時(shí)間、藥物載體比例以及 pH 對(duì)包合物溶解度和優(yōu)處方。式球磨儀（德國(guó) Restch 公司）；EU802 體外溶出儀V-1800 紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；Agilent14B 紫外檢測(cè)器，自動(dòng)進(jìn)樣器，ChemStation 化學(xué)工
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本文編號(hào)：2860125