神經發(fā)育過程受到干擾將可能引起嚴重而持久的結構和功能損傷,導致神經發(fā)育障礙(neurodevelopmental disorders,NDDs),其中以自閉癥譜系障礙為代表性疾病。全球自閉癥譜系障礙患病率為1/160,占全球疾病負擔的0.3%。識別環(huán)境病因和風險因素及其影響神經發(fā)育的機制是有效防控NDDs的首要任務。功夫菊酯(lambda-cyhalothrin,LCT)是一種Ⅱ型擬除蟲菊酯類殺蟲劑,廣泛應用于農林害蟲和公共衛(wèi)生病媒的防控,引起人們多途徑廣泛暴露。LCT屬于雌激素內分泌干擾物,具有神經發(fā)育毒性。但是LCT神經發(fā)育毒性機制還不清楚,其雌激素內分泌干擾特性在神經發(fā)育毒性起到怎樣的作用、如何起作用也不清楚。本研究選擇出生后5天ICR小鼠,在出生后5—13天的腦發(fā)育關鍵期,隔天一次經口灌胃給予LCT染毒。生理發(fā)育路標檢查和行為發(fā)育測試顯示,高劑量LCT明顯推遲了前肢力量和觸覺反射達標時間。研究還發(fā)現(xiàn)LCT影響了突觸發(fā)育相關蛋白水平,表現(xiàn)為生長相關蛋白(growth-associated protein)GAP43升高,且存在劑量—效應關系,突觸后致密蛋白(postsynaptic density protein)PSD95下降。突觸發(fā)育相關蛋白的這種不對稱改變,在雌性低劑量組就已出現(xiàn),而雄性只在高劑量組出現(xiàn)。隨后選用青春期卵巢摘除(ovariectomized,OVX)小鼠模型,術后恢復一周讓循環(huán)雌激素耗竭,給予兩次LCT。發(fā)現(xiàn)LCT在曠場測試和Morris水迷宮測試中均顯示擬雌激素作用,表現(xiàn)為可明顯改善OVX引起的曠場第一格停留時間延長和跨越格子總數(shù)減少,以及水迷宮登臺潛伏期延長和目標象限時間占比減少等效應;但LCT可干擾補充雌激素發(fā)揮效應。海馬PSD95的免疫熒光組織化學分析也獲得一致性結果。最后利用小鼠海馬神經細胞HT22培養(yǎng),探討了 LCT影響PSD95表達的分子機制。除再次證實LCT的擬雌激素作用外,發(fā)現(xiàn)LCT是通過ERα—PI3K/Akt—4E-BPI通路上調PSD95的翻譯表達。LCT也是通過干擾雌激素的這條通路抑制PSD95的翻譯表達,影響突觸發(fā)育。綜上,本研究從動物行為功能、組織到細胞分子水平,證明了 LCT的擬雌激素活性及神經發(fā)育毒性,首次發(fā)現(xiàn)LCT通過干擾雌激素的ERα—PI3K/Akt—4E-BPl促PSD95合成通路,影響突觸發(fā)育。與以往經典研究路徑不同,本研究開拓了從快速內分泌干擾方面,探索內分泌干擾物神經發(fā)育毒性的研究范式。
【學位單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R99
【部分圖文】：

２０１１－２０１３年的平均患病率１．２５％有明顯升高［１］。美國環(huán)境保護局（Ｕｎｉｔｅｄ?Ｓｔａｔｅｓ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ?Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ?Ａｇｅｎｃｙ，ＥＰＡ）報告，１９９７年至２０１５年，５歲？１７歲兒童??ＡＤＨＤ檢出率從６．３％上升到了?１１．２％?（圖１）。不排除診斷標準和報告方法對ＡＳＤ??和ＡＤＨＤ檢出率的升高有影響，但是不能忽視環(huán)境、文化和社會經濟狀態(tài)等因素??的作用［２］。神經發(fā)育障礙通常是一個連鎖反應的過程，如在兒童早期表現(xiàn)為??ＡＤＨＤ，在兒童晚期表現(xiàn)為行為問題，在青春期表現(xiàn)為品行障礙，在成年期出現(xiàn)??酗酒與抑郁。神經發(fā)育障礙甚至可持續(xù)影響到老年，如有研宄結果提示農藥暴露??可能增加帕金森氏病及其它神經退行性疾病發(fā)病風險［３］。美國國家研宄理事會??專家委員會認為，ＮＤＤｓ中有３％由環(huán)境毒物直接引起，有２５％是由環(huán)境因素與個??體遺傳因素相互作用所導致［４］。識別環(huán)境病因和風險因素及其影響神經發(fā)育的??機制依然是有效防控ＮＤＤｓ的首要任務。??１??

?Ｉ??圖１．１?ＥＰＡ報告，從１９９７年到２０１５年，５歲－１７歲兒童被診斷患有ＡＤＨＤ的比例從１９９７年的６．３％??上升到了?２０１５年的丨丨．２％??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｐａ．ｇｏｖ／ａｃｅ／ａｃｅ－ｈｅａｌｔｈ－ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏＤｍｅｎｔａｌ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）??己發(fā)現(xiàn)包括金屬、有機溶劑、農藥以及近期發(fā)現(xiàn)的內分泌干擾物（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－??ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ?ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，?ＥＤＣｓ）等多種化學物，可影響神經發(fā)育。如鉛、甲基萊、??多氯聯(lián)苯、砷、甲苯、錳、氟化物、毒死蜱、二氯二苯三氯乙烷、四氯乙烯、多??溴二苯醚、雙酚Ａ、乙醇、尼古丁等可導致神經發(fā)育障礙和亞臨床腦功能損害［５］。??目前己明確的可引起成年人臨床神經毒性效應的化學物至少有２００種，通過消費??品或環(huán)境污染暴露于這些化合物，可能會對公共衛(wèi)生，尤其是對兒童造成嚴重威??脅，但對其神經發(fā)育毒性知之尚少［６］。??大部分殺蟲劑類農藥通過神經毒作用，達到防治病蟲害的目的。因為直接施??放到環(huán)境中，所以農藥及農藥殘留污染非常廣泛，導致了人群廣泛的非職業(yè)暴露。??美國華盛頓大學學者在一項農業(yè)區(qū)和非農業(yè)區(qū)學齡前兒童多途徑暴露于有機磷??農藥的調查中發(fā)現(xiàn)，室內空氣、土壤、室內塵埃、手和玩具的棉拭子樣品以及２４??小時雙份膳食樣品中

圖１．３雌二醇調控神經突起生長的信號通路Ｅ２通過ＥＲ?ａ激活ＥＲＫ信號在其調控神經突??起生長中起著核心作用（１）。Ｅ２通過激活ＰＫＣ調節(jié)胞內Ｃａ２＋濃度，通過ＭＡＰＫ途徑也參與??神經突起生長的調控（２）。ＴｒｋＢ通路（３）和ＩＧＦ－１Ｒ通路（４）可能與Ｅ２－ＥＲＫ通路相互作??用參與神經突起生長。此外，ＥＲａ可與ＩＧＦ－１Ｒ?（５）和ＰＩ３Ｋ信號通路組件相互作用穩(wěn)定微??管。Ｅ２作用于ＧＰＲ３０可經由未知機制抑制Ｎｏｔｃｈ信號（６）。Ｅ２－ＥＲ經ＥＲＥ啟動基因轉錄的??經典路徑（７）也對樹枝形成和軸發(fā)生產生影響。??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?Ａｎｇｅｌｅｓ?Ａｒｅｖａｌｏ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．?（２０１２）［９６］）??１．４擬除蟲菊酯類農藥可能通過干擾雌激素信號導致神經發(fā)育??毒性??基于上述分析及我們前期的研宄發(fā)現(xiàn)［２４，?２５］，同時考慮到．？①Ｅ２可上調海??馬區(qū)ＥＲａ表達［１０７］，而功夫菊酯（Ｌａｍｂｄａ－ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ，ＬＣＴ）可明顯抑制ＭＣＦ－７??細胞表達ＥＲａ［８７］；②與ＬＣＴ結構相似的溴氰菊酯和氯氰菊酯（圖４）均可抑制Ａｋｔ??
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本文編號：2840119