抑郁癥是一種發(fā)病率高、危害大的精神疾病.神經(jīng)遞質(zhì)失衡、免疫功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、神經(jīng)可塑性異常改變以及遺傳因素影響等均與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān),目前研發(fā)的抗抑郁新藥主要包括:選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑、去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑等.吲哚通常與G蛋白受體的功能有關(guān),特別是與5-羥色胺受體傳遞神經(jīng)元信號有關(guān)。研究表明神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)基于富電子芳族吲哚環(huán)。根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的這一結(jié)構(gòu)特點,在進(jìn)行抗抑郁化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計時,可以在嗎啉適當(dāng)?shù)奈恢靡脒胚岘h(huán),降低了神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取,從而提高突出間隙中神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的含量,以達(dá)到抗抑郁的目的。本文采用Batcho-Leimgruber吲哚合成法,以3-甲基-4-硝基苯甲酸與4-甲基-3-硝基苯甲酸為原料,先后進(jìn)行酰化,胺化,烯胺中間體的合成,還原閉環(huán),酰胺的還原以及酸化等一系列復(fù)雜的步驟得到4個目標(biāo)化合物,并且目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過IR,HNMR,MS,CNMR得以確定。利用與NET具有高度同源性的2A65為受體模板進(jìn)行同源建模得到受體,同時使用Chemdraw繪出目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)作為配體分別與受體進(jìn)行分子對接實驗,同時將目標(biāo)化合物用小鼠強(qiáng)迫游泳實驗進(jìn)行藥理學(xué)評價,最后將對接實驗結(jié)果與藥理學(xué)實驗結(jié)果分析對比評價目標(biāo)化合物的抗抑郁活性。本課題研究內(nèi)容如下:1.以嗎啉環(huán)為主體,在嗎啉環(huán)的N位上引入吲哚環(huán),同時通過查閱大量文獻(xiàn),設(shè)計新的有機(jī)合成路線,合成了本文所設(shè)計的目標(biāo)化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR、IR,MS確證.2.由于目前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)的晶體結(jié)構(gòu)還未明確,本課題以2A65蛋白為模版,采用同源建模的手段得目標(biāo)蛋白NET,并將其定義為受體蛋白。然后用ChemDraw繪圖軟件繪出目標(biāo)化合物,優(yōu)化其結(jié)構(gòu)然后將其定義為小分子配體。運(yùn)用autodock4.0軟件將受體與設(shè)計的目標(biāo)化合物進(jìn)行對接,所得結(jié)果用于初步評價目標(biāo)化合物的抗抑郁活性。3.采用小鼠強(qiáng)迫游泳實驗,以蒸餾水為空白對照,氟西汀為陽性對照,目標(biāo)化合物為實驗組來探究目標(biāo)化合物的抗抑郁活性。
【學(xué)位單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R965
【部分圖文】：

21圖1 鎖－鑰模型( lock-key model)與誘導(dǎo)契合模型( induced fit model)1.4 抗抑郁應(yīng)激模型1.4.1 小鼠強(qiáng)迫游泳實驗(FST)FST 實驗是將小鼠制造出類似于抑郁癥患者的行為從而來評價抗抑郁藥效果的實驗。首先將小鼠放入一個盛水的不能逃脫的容器中游泳，剛開始小鼠反應(yīng)激烈試圖逃跑，一段時間后由于逃跑無望而放棄掙扎，產(chǎn)生了一個不動的狀態(tài)，而小鼠的這種狀態(tài)類似于抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)。在此種狀態(tài)下通過給于定量的抗抑郁藥，可以明顯減少此種類似于抑郁的不動狀態(tài)的時間。該實驗操作較為簡單，成本較低，因此被廣泛應(yīng)用于抗抑郁藥的初篩選選。1.4.2 小鼠懸尾實驗（TST）TST實驗是誘導(dǎo)小鼠行為改變的實驗。將小鼠的尾端固定后使其倒懸于高處，使小鼠立即產(chǎn)生逃脫行為，一段時間后放棄掙扎，最后不動。小鼠在實驗中產(chǎn)生的不動行為類似于精神抑郁狀態(tài)。該試驗也可用于篩選具有較好抗抑郁效果的藥物，具有靈敏性高，操作時間短，試驗簡單等特點。1.5 研究內(nèi)容及創(chuàng)新本課題在前期的工作基礎(chǔ)上

4b 和受體對接 5b 和受體對接圖 3.2 目標(biāo)化合物與受體對接圖Fig 3.2 The target compound docking with receptor如上圖可知，4a 與受體的 Gln 34 ARG 30 PHE 253 TYR 100 LEU 25 ALA 319PHE 320 ILE 111 共 8 個氨基酸殘基相互作用；5a 與受體的 VAL33 GLN34 ARG30PHE253 LEU29 PHE320 LEU25 ALA319TYR108 ILE111 共 10 個氨基酸殘基相互作用；4b 與受體的 ASP404 PHE253 GLN34 LEU25 LEU29 PHE 320 ILE111 共 7 個氨基酸殘基相互作用；5b 與受體的 GLN34 PHE253 ARG30 ALA319 LEU25 ASP404TYR107 TYR108 ILE 111 共 9 個氨基酸殘基相互作用。目標(biāo)化合物與受體相互作用的氨基酸殘基數(shù)量越多，結(jié)合越穩(wěn)定。因此可以初步判斷目標(biāo)化合物 5a 的抗抑郁活性最好。

實驗方法與結(jié)果驗前 24 h 將選取的已適應(yīng)環(huán)境的實驗小鼠放入裝有 25 ℃蒸餾水游泳，5 min 后將小鼠取出后擦干放回籠中,實驗前 12 h 禁食，自由小鼠隨機(jī)分成 6 組，每組 10 只，分別設(shè)定為空白對照組（蒸餾水組（氟西�。�4a 給藥組、4b 給藥組、5a 給藥組、 5b 給藥組。n 按 20mg/kg 的劑量灌藥。給藥后的實驗小鼠放入裝有25 ℃蒸餾水的燒杯中使其強(qiáng)迫游泳，放棄掙扎時記錄小鼠后4 min 內(nèi)的累計不動時間（即小鼠后肢不動但身體卻保持漂浮不動的累計時間）。
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本文編號：2839362