目的褪黑素具有較為廣泛的抗腫瘤活性,其具有下調(diào)HIF-1的作用。下調(diào)HIF-1可以下調(diào)糖酵解過程中的關(guān)鍵酶,如HK和PFK等。因此我們?cè)O(shè)計(jì)將褪黑素上的乙酰基用具有抗腫瘤作用機(jī)制的比較多和可以通過下調(diào)PFK來降低腫瘤組織的糖酵解水平的阿司匹林來代替,合成具有抑制腫瘤糖酵解作用的色胺水楊酸類衍生物。方法以不同取代基的苯胺為原料,通過亞硝酸鈉法合成鹽酸苯肼類化合物,再通過環(huán)合生成不同取代的色胺衍生物,色胺衍生物再與不同取代基的水楊酸類化合物反應(yīng)形成酰胺鍵,得到色胺水楊酸衍生物。所有化合物通過核磁共振氫譜(~1H NMR)、核磁共振碳譜(~(13)C NMR)和質(zhì)譜(MS)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。通過MTT法檢測(cè)目標(biāo)化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)、人肺癌細(xì)胞系(A549)、人肝癌細(xì)胞系(HepG2)、人胃癌細(xì)胞系(MGC-803)和人宮頸癌細(xì)胞系(Hela)的抗增殖活性。通過細(xì)胞集落實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)考察化合物E20對(duì)MGC-803細(xì)胞的集落形成能力和細(xì)胞遷移能力。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)化合物E20對(duì)MGC-803細(xì)胞凋亡和周期的影響。蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物E20對(duì)HIF-1α以及糖酵解相關(guān)蛋白HK-2和PFK表達(dá)的影響。結(jié)果合成并鑒定了36個(gè)新型的色胺水楊酸衍生物。大部分色胺水楊酸衍生物具有抗增殖活性,其中化合物E20表現(xiàn)出對(duì)人胃癌細(xì)胞MGC-803抗增殖活性最好,并能抑制MGC-803細(xì)胞集落形成能力和遷移能力,誘導(dǎo)MGC-803細(xì)胞凋亡和使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期�；衔顴20下調(diào)糖酵解相關(guān)蛋白HK-2的表達(dá)。結(jié)論色胺水楊酸衍生物N-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羥基-3-甲基-苯甲酰胺(E20)是潛在的抗腫瘤候選藥,其抗腫瘤活性及機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。
【學(xué)位單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

圖 1.1 褪黑素的結(jié)構(gòu)胞水平和動(dòng)物水平上證實(shí)了具有腫瘤阻止人癌細(xì)胞生長，如胃癌、乳腺癌癌等癌癥[3,4]。物，研究最多的癌癥類型是乳腺癌。在T 通過 MT 受體 1（MT 1）誘導(dǎo)的 G（誘導(dǎo)的 ER 轉(zhuǎn)錄活性，從而減少 cA他成員的轉(zhuǎn)錄，這些成員在癌癥信號(hào)括阻斷 p38 磷酸化和基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MBT具有調(diào)控細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)的作用模式種調(diào)節(jié)可能直接涉及細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，也可

圖 1.2 阿司匹林（ASA）和水楊酸（SA）的結(jié)構(gòu)司匹林和水楊酸抗腫瘤機(jī)制林與其他非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflamma享一種共同的作用機(jī)制，即通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxy前列腺素類生成的能力。前列腺素類是花生四烯酸（A通過磷脂酶的活性從膜磷脂釋放[63,64]。存在兩種 COX 同OX-2[65]。兩種 COX-同工酶在催化，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后受到相同的催化活性：i）環(huán)氧合酶活性，其將 AA 氧化成前氧化物酶活性，其將 PGG2 還原成不穩(wěn)定的內(nèi)過氧化物同工酶是同二聚體，并且每種單體能夠結(jié)合底物 AA。然配偶體單體轉(zhuǎn)化為將AA轉(zhuǎn)化為PGG2的催化劑的能力而）的作用；然后通過 COX-1 和 COX-2 的過氧化物酶活性

設(shè)計(jì)的色胺水楊酸衍生物的結(jié)構(gòu)
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本文編號(hào)：2836739