仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準上市的仿制藥,按與原研藥品質量和療效一致的原則,分期分批進行質量一致性評價,仿制藥需在質量與藥效上達到與原研藥一致的水平。仿制藥一致性評價對保障公眾用藥安全,全面提升我國仿制藥質量,提高行業(yè)整體水平,增強醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際競爭等發(fā)揮著不可替代的積極作用。生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥的質量和療效一致性的重要指標。生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法,以藥代動力學參數(shù)為指標,比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑,在相同的試驗條件下,其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。常見的生物樣品有全血、血清、血漿、尿等,基質成分比較復雜,并且生物樣品分析具有以下特點:樣品量少;含分析物濃度低;內(nèi)源性物質干擾;個體差異大等。LC-MS/MS法因具有更高的靈敏度和選擇性,定量準確度高,預處理方法簡便,重現(xiàn)性好的優(yōu)點,成為生物等效性試驗的首選方法。本文第一章為緒論部分,主要介紹本可課題三種藥物:單硝酸異山梨酯,地芬尼多和鹽酸氨溴索的理化性質,藥理作用和藥代動力學特點,并且對其生物分析方法進行概述,總結其常用方法的優(yōu)勢與缺陷,并探索其規(guī)律與應用趨勢。最后,介紹了生物等效性研究,其在仿制藥一致性評價工作中的重要作用,并介紹其實驗特點與難點。本文第二章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的單硝酸異山梨酯,內(nèi)容包括方法開發(fā)和方法學驗證。該方法前處理采用蛋白沉淀法,以單硝酸異山梨酯-13C6為內(nèi)標,線性范圍為20-2000ng/mL(r=0.9996),分析時間為5分鐘,批內(nèi)/批間準確度范圍為86.9%～110.7%,批內(nèi)/批間精密度均在1.1%～11.1%范圍內(nèi)。方法血漿用量少,僅為50 μL,大大提高了臨床適用性,為生物等效性試驗提供了有效的方法參考。本文第三章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的地芬尼多,內(nèi)容包括方法開發(fā)和方法學驗證。該方法采用其同位素地芬尼多-d10為內(nèi)標,用乙腈沉淀蛋白,分析時間為4分鐘,線性范圍為1-500 ng/mL(r=0.9982),批內(nèi)/批間準確度范圍86.3%～104.2%,批內(nèi)/批間精密度均在0.0%～7.4%范圍內(nèi)。該方法具有快速、靈敏、選擇性高、血漿用量少的優(yōu)點。與已發(fā)表文獻相比,本方法定量下限由4 ng/mL降低為1 ng/mL,且前處理方法簡化,分析時間縮短,滿足生物等效性試驗中大批量樣品分析的要求。并且,本方法中血漿用量降低為50μL,降低了受試者的采血負擔,提高了臨床適用性,為日后的生物等效性研究提供了重要的方法參考。本文第四章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的鹽酸氨溴索及其生物等效性研究,內(nèi)容包括方法開發(fā),方法學驗證和試驗樣品測定。結果顯示鹽酸氨溴索在2-400 ng/mL(r=0.9993)范圍內(nèi)線性關系良好,批內(nèi)和批間準確度偏差均小于10.0%,精密度均小于6.0%,基質效應為96.3%。在現(xiàn)有方法中,血漿用量最少的也需100 μL,本法血漿需用量少,大大提高了臨床適用性。將該方法應用于人體生物等效性試驗,測定6名健康志愿者口服受試制劑和參比制劑后的血藥濃度。結果顯示,二者AUC0-t、AUC_(0-∞)和C_(max)的90%置信區(qū)間均在80.0%～125.0%范圍內(nèi),說明兩種制劑生物等效。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

是新一代長效硝酸酯抗心絞痛藥物，其作用機制與較長［１］。通過釋放氮氧化物（ＮＯ）刺激鳥苷酸環(huán)化Ｐ），并舒張血管。作用機制主要包括擴張周圍靜少回心血量，減少左心室舒張末期壓力和舒張期冠的小動脈，減少外周阻力和血壓，并減少心肌耗氧血區(qū)血流重新分布，緩解心絞痛［２］。動脈和靜脈血、后負荷，用于抗心力衰竭和缺血性心臟�。郏�，４］。逡逑異山梨酯首次難以通過肝臟代謝，口服時沒有首過。給藥后０．５至２小時血漿濃度達到峰值，半衰期續(xù)時間為８小時�？诜螅矗感r內(nèi)從尿排泄約８１％

１．３．１理化性質逡逑地芬尼多化學名稱為ａ，ａ－二苯基－１－哌啶丁醇，化學式為Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ，結構式逡逑如圖１．２所示，質量數(shù)為３０９．２０９，性狀為白色結晶粉末；無臭。易溶于甲醇，逡逑在乙醇中溶解，略溶于水或氯仿。熔點為２１７－２２２°Ｃ，熔融時同時分解。逡逑ｎ？Ｈ逡逑＿ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２—Ｎ＾逡逑圖１．２地芬尼多的結構式逡逑１．３．２藥理作用逡逑地芬尼多是一種有效的抗暈止吐藥，可以增加椎基底動脈的血流量，擴張逡逑痙攣的血管；調節(jié)前庭系統(tǒng)功能，抑制其沖動；抑制嘔吐中樞或嘔吐化學敏感逡逑區(qū)，具有較強的抗眩暈及止吐作用，尤其對內(nèi)耳前庭和迷路引起的眩暈和嘔吐逡逑有效［３６］。地芬尼多通常用于預防由各種原因或疾病引起的頭暈、惡心和嘔吐，逡逑例如乘車、乘船、乘機時的暈動病等。也用于椎基底動脈供血不足、梅尼埃病逡逑等。此外，地芬尼多具有輕微的外周抗Ｍ膽堿作用，大劑量可降低血壓，但沒逡逑有明顯的不良反應，如鎮(zhèn)靜，催眠或過度興奮［３７－３９］。地芬尼多具有強烈的副作逡逑用

１．５．１理化性質逡逑鹽酸氨溴索的化學名稱是反式－４－［（２－氨基－３，５－二溴芐基）氨基］環(huán)已醇鹽酸鹽，逡逑化學式為Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２0ＨＣｌ，結構式如圖１．３所示，質量數(shù)為４１４．５７。性狀為逡逑白色至微黃色結晶粉末；幾乎無臭。溶于甲醇，微溶于水，微溶于乙醇。逡逑ｘＴＨ逡逑ｋＪＬ邋Ｈ邐－ＨＣｌ逡逑ｎｈ２逡逑Ｂｒ逡逑圖１．３鹽酸氨溴索結構式逡逑１．５．邐２藥理作用逡逑鹽酸氨溴索是一種常用的祛痰藥。１９７８年在德國首次上市的鹽酸氨溴索片，逡逑出自勃林格殷格翰制藥，就是其原研制劑。鹽酸氨溴索激活痰－纖毛運輸系統(tǒng)，逡逑潤滑呼吸道并促進肺表面活性物質的分泌和纖毛運動，減少痰液對呼吸道的粘逡逑連［５（），５１］。它還具有抗氧化和抗炎作用，臨床上用于治療阻塞性肺疾病逡逑（ＣＯＰＤ），如支氣管哮喘和慢性支氣管炎等［５２＿５４］。此外，最近報道了氨溴索具逡逑有葡糖yL經(jīng)酰胺酶活性并且在減少細胞中的氧化應激標志物中起作用，顯示氨逡逑溴索可能具有治療帕金森癥的潛力％５６］。逡逑１．５．邐３藥代動力學特點逡逑口服吸收迅速

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本文編號：2829649