【摘要】：目的:建立哌拉西林他唑巴坦在腎內科患者中的群體藥動學模型,應用蒙特卡羅模擬優(yōu)化其給藥方案,以促進個體化給藥。方法:采用高效液相色譜法測定50名腎內科患者靜脈滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清濃度310例次并收集相關臨床指標,運用非線性混合效應模型(NONMEM)程序建立群體藥動學模型。采用蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation,MCS)比較哌拉西林他唑巴坦的不同給藥方案對不同MIC群體的藥效學目標到達。結果:哌拉西林、他唑巴坦的藥動學符合一室模型,群體典型值及個體間差異(Between Subject Variability,BSV)分別為:哌拉西林CL/F=13.74 L·h-1,BSV=11.1%;V/F=21.69 L,BSV=8.0%,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h-1,BSV=9.11%;V/F=16.0L,BSV=5.28%;固定效應參數中,肌酐清除率對參數有影響。對于MIC值較大的細菌,延長輸注的給藥方案獲得了更高的目標的累積反應分數(CFR)。結論:群體藥動學模型和蒙特卡羅模擬,可為調整哌拉西林他唑巴坦的治療方案提供有效的分析手段。
【圖文】：

ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸二氫鈉水溶液（ｐＨ６．５）∶乙腈（９０∶１０，Ｖ／Ｖ）；流速：１．０ｍｌ·ｍｉｎ－１；柱溫：３０℃；紫外檢測波長２２０ｎｍ；進樣量２０μｌ。其高效液相色譜圖見圖１．哌拉西林在６．２５～４００ｍｇ·Ｌ－１，他唑巴坦在１～１００ｍｇ·Ｌ－１的濃度范圍內線性關系良好。哌拉西林與他唑巴坦的濃度測定方法回收率分別為（９６．１１±５．１０）％，（１０１．３９±１．６７）％。日內日間誤差均小于１０％。圖１哌拉西林他唑巴坦的高效液相色譜圖Ａ．空白血清；Ｂ．他唑巴坦；Ｃ．哌拉西林Ｆｉｇ１ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ（Ａ）ａｎｄｓｅｒｕｍｓｐｉｋｅｄｗｉｔｈｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ（Ｃ）ａｎｄｔａｚｏｂａｃｔａｍ（Ｂ）Ａ．ｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ；Ｃ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ１．３．２群體藥動學模型的建立（ＮＯＮＭＥＭ程序，ＶｅｒｓｉｏｎⅦ，雙精度（ＮＯＮＭＥＭｐｒｏｊｅｃｔｇｒｏｕｐ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））（１）藥動學基本結構模型：分別采用靜脈給藥的一房室模型（ＡＤＶＡＮ１ＴＲＡＮＳ２）、二房室模型（ＡＤＶＡＮ３ＴＲＡＮＳ４）取擬合度最佳者。本文選擇目標函數值（ＯＢＪ）較小者即一房室模型為基礎ＰＫ模型。模型計算采用一級條件估算算法（ＦｉｒｓｔＯｒ－ｄｅｒＣｏｎｄｉｔｉｏｎａｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ＦＯＣＥ）。（２）統(tǒng)計學模型：個體間變異（Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉ

圖２濃度－時間散點圖Ａ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ２ＳｃａｔｔｅｒｐｌｏｔｏｆｔｉｍｅａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ圖３哌拉西林他唑巴坦ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ３ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ表２模型擬合過程Ｔａｂ２Ｍｏｄｅｌｆｉｔｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ參數模型１基礎一室模型模型２ＣＬＣＲ作為ＣＬ的協(xié)變量模型３ＷＴ作為Ｖ的協(xié)變量模型４ａＣＬＣＲ和ＷＴ分別作為ＣＬ和Ｖ的協(xié)變量哌拉西林ＯＦＶｂ１５１１．８２１２２７．３２１２５３．３８１１６５．７３ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－２８４．５（Ｐ＜０．００１）－２５８．４４（Ｐ＜０．０１）－３４６．０９（Ｐ＜０．０１）ＣＬ（％ＲＳＥｄ）２．７２（１０．４）８．９９（４．９４）１４．８（４．０１）９．１４（４．８９）Ｖ（％ＲＳＥｄ）２１．７（１１．２）２２．０（２．８９）１２．１（７．５９）１２．２（７．８０）ＣＬ，θＣＬＣＲ－４．６３（５．８３）－４．６０（５．０７）Ｖ，θＷＴ－－９．５７（８．８４）９．４９（９．１１）ωＣＬ（％）１７０１１．３２８．４１１．１ωＶ（％）１６．６１８．７７．３２７．９９σ（％）５．３６９．１４９．５５９．３２他唑巴坦ＯＦＶｂ８２９．３１７７５．９０３３６．０３２４１．９６ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－５３．４１（Ｐ＜０．００１

圖２濃度－時間散點圖Ａ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ２ＳｃａｔｔｅｒｐｌｏｔｏｆｔｉｍｅａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ圖３哌拉西林他唑巴坦ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ３ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ表２模型擬合過程Ｔａｂ２Ｍｏｄｅｌｆｉｔｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ參數模型１基礎一室模型模型２ＣＬＣＲ作為ＣＬ的協(xié)變量模型３ＷＴ作為Ｖ的協(xié)變量模型４ａＣＬＣＲ和ＷＴ分別作為ＣＬ和Ｖ的協(xié)變量哌拉西林ＯＦＶｂ１５１１．８２１２２７．３２１２５３．３８１１６５．７３ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－２８４．５（Ｐ＜０．００１）－２５８．４４（Ｐ＜０．０１）－３４６．０９（Ｐ＜０．０１）ＣＬ（％ＲＳＥｄ）２．７２（１０．４）８．９９（４．９４）１４．８（４．０１）９．１４（４．８９）Ｖ（％ＲＳＥｄ）２１．７（１１．２）２２．０（２．８９）１２．１（７．５９）１２．２（７．８０）ＣＬ，θＣＬＣＲ－４．６３（５．８３）－４．６０（５．０７）Ｖ，θＷＴ－－９．５７（８．８４）９．４９（９．１１）ωＣＬ（％）１７０１１．３２８．４１１．１ωＶ（％）１６．６１８．７７．３２７．９９σ（％）５．３６９．１４９．５５９．３２他唑巴坦ＯＦＶｂ８２９．３１７７５．９０３３６．０３２４１．９６ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－５３．４１（Ｐ＜０．００１

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本文編號：2802374