【摘要】：癌癥是由多種復(fù)雜性因素引起的疾病,以惡性細(xì)胞的無限增殖為主要特征,也被稱為惡性腫瘤。據(jù)WHO統(tǒng)計,每年全世界因癌癥導(dǎo)致的死亡數(shù)就高達(dá)數(shù)百萬,到2030年這個數(shù)字將達(dá)到2,200萬,嚴(yán)重威脅了人類的健康。癌癥靶向治療的優(yōu)點:擇性強(qiáng)且安全性高,因此,在癌癥的治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。而間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子c-Met是研發(fā)腫瘤靶向治療藥物的重要靶標(biāo)之一。作為受體酪氨酸激酶的重要成員,c-Met所參與的HGF/c-Met信號通路與其他多種細(xì)胞信號通路存在相互關(guān)聯(lián)從而與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)系。因此,c-Met被認(rèn)為是癌癥干預(yù)和治療的重要靶標(biāo),靶向于c-Met激酶的小分子抑制劑是抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的重要方向。目前報道的小分子c-Met抑制劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和與c-Met激酶的結(jié)合模式主要分為三類:1)Type Ⅰ c-Met抑制劑:此類是ATP競爭性抑制劑,呈“U”型模式在ATP結(jié)合位點與靶蛋白結(jié)合;2)Type Ⅱ類c-Met抑制劑:此類通常是ATP競爭性的多革點c-Met激酶抑制劑,與靶點進(jìn)行結(jié)合的構(gòu)象更為舒展。3)Type Ⅲ類c-Met抑制劑:屬于非ATP競爭性c-Met激酶抑制劑。嘧啶環(huán)作為重要的含氮雜環(huán),有著廣泛的生物活性,特別是含氨基嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物對腫瘤有優(yōu)異的活性而備受青睞。因此,本課題以氨基嘧啶為基本母核,利用基于受體的藥物設(shè)計方法結(jié)合分子雜合策略,設(shè)計了 A和B系列的Type Ⅰ型c-Met抑制劑。對于Type Ⅱ型c-Met抑制劑的設(shè)計,我們根據(jù)目前Type Ⅱ型c-Met抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(以含氮雜環(huán)作為母核,通過linker連接一個5原子鏈),然后再利用基于配體的藥物設(shè)計策略和分子雜合策略設(shè)計出C系列化合物。本研究合成了A系列8個、B系列19個、C系列10個、共37個化合物。對大部分化合物進(jìn)行了酶活測試和體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測試。結(jié)果顯示部分化合物在濃度為1 μM下對c-Met激酶有一定的抑制作用。代表性化合物BH-19和C-10在1 μM濃度下對c-Met的抑制率分別為15.3%和24.4%。通過CCK-8法進(jìn)行的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測試結(jié)果表明,部分化合物對腫瘤細(xì)胞MCF-7和A549有良好的抗增殖活性。對MCF-7來說,活性最好的化合物是BH-2和BH-5,IC50值分別為2.84 μM和2.59 μM。對A549來說,活性最好的化合物是BH-17和BH-19,IC50值分別為1.20μM和1.56 μM,活性與陽性對照藥克唑替尼相當(dāng)(Crizotinib,MCF-7 IC50=0.92 μM;A549 IC50=2.02 μM)�？傊�,本研究通過基于受體結(jié)構(gòu)、基于配體結(jié)構(gòu)和分子雜合策略分別設(shè)計并合成了 37個化合物。通過初步生物活性評價,我們發(fā)現(xiàn)幾個化合物的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性與陽性對照藥克唑替尼相當(dāng),有望通過后續(xù)深入研究得到活性更好的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

ｙｙ＝ｓ＝１ｇ焌１邋施結(jié)合區(qū)逡逑圖１．１邋ｃ－Ｍｅｔ蛋白的結(jié)構(gòu)示意圖逡逑１．１．１．２邋ＨＧＦ的結(jié)構(gòu)和功能逡逑肝細(xì)胞生長因子ＨＧＦ在７ｑ２１的７號染色體上，是一種多功能活性因子。逡逑它最初由間充質(zhì)細(xì)胞分泌為無活性的單鏈多肽，然后通過ＨＧＦ活化劑轉(zhuǎn)變成一逡逑個由二硫鍵連接的ａ－（３活性異二聚體。ａ鏈（６９邋ｋＤａ）含有Ｎ末端結(jié)構(gòu)域的４個逡逑三環(huán)結(jié)構(gòu)域（Ｋ１至Ｋ４），而ＨＧＦ的Ｐ鏈（３２－３４ｋＤａ）具有ＳＰＨ結(jié)構(gòu)域。成熟逡逑ＨＧＦ的結(jié)構(gòu)共有６個結(jié)構(gòu)域：Ｎ端區(qū)域、ａ鏈上的４個環(huán)狀結(jié)構(gòu)域（Ｋ１至Ｋ４）逡逑和Ｐ鏈上的ＳＰＨ域（圖１．２）［１３－１５］0ＨＧＦ結(jié)構(gòu)中的Ｎ端和Ｋ１環(huán)狀結(jié)構(gòu)是ｃ－Ｍｅｔ高逡逑親和結(jié)合位點，只有當(dāng)ｃ－Ｍｅｔ和ＨＧＦ的ａ鏈徹底結(jié)合后，才能徹底誘導(dǎo)活化逡逑ｃ－Ｍｅｔ［１６］。逡逑ｔ邐邐—邋ａ－鏈邐？＊—邋ｐ＿鏈一ｊ逡逑圖１．２邋ＨＧＦ結(jié)構(gòu)示意圖逡逑８逡逑

三環(huán)結(jié)構(gòu)域（Ｋ１至Ｋ４），而ＨＧＦ的Ｐ鏈（３２－３４ｋＤａ）具有ＳＰＨ結(jié)構(gòu)域。成熟逡逑ＨＧＦ的結(jié)構(gòu)共有６個結(jié)構(gòu)域：Ｎ端區(qū)域、ａ鏈上的４個環(huán)狀結(jié)構(gòu)域（Ｋ１至Ｋ４）逡逑和Ｐ鏈上的ＳＰＨ域（圖１．２）［１３－１５］0ＨＧＦ結(jié)構(gòu)中的Ｎ端和Ｋ１環(huán)狀結(jié)構(gòu)是ｃ－Ｍｅｔ高逡逑親和結(jié)合位點，只有當(dāng)ｃ－Ｍｅｔ和ＨＧＦ的ａ鏈徹底結(jié)合后，才能徹底誘導(dǎo)活化逡逑ｃ－Ｍｅｔ［１６］。逡逑ｔ邐邐—邋ａ－鏈邐？＊—邋ｐ＿鏈一ｊ逡逑圖１．２邋ＨＧＦ結(jié)構(gòu)示意圖逡逑８逡逑

信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子３邋（ＳＴＡＴ３）等［１１，１９］。最終激活了相應(yīng)的信號通路，比逡逑如ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ和ＳＴＡＴ３／ＪＮＫ等通路，從而調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長、存活、逡逑運動和增殖等一系列生命活動（圖１．３）陰，２１］。逡逑ＨＧＦ＿ｚＰ－鏈逡逑＜＝■岕邋＿邋一逡逑＿邋＿逡逑Ｓ９８５＇＾邐Ｓ９８５逡逑Ｙ１００３．＞＾｜邐Ｙ１００３逡逑Ｙｌ２３４＇＞－ｆｉ邋？＾Ｙ１２３４逡逑Ｙ１２３５邋＞＿＾Ｐ邐Ｙ１２３５逡逑Ｙ１３４９：３—＾邋Ｙ１３４９逡逑Ｙ１３５６�！樱龋穑插义希樱裕粒裕尺姡樱龋缅义希牵粒拢卞义希樱遥眠姡牵遥拢插义希校桑常隋澹螅铮箦义希边姡校粒隋澹牛遥耍停粒校隋义希礤澹澹慑义霞�(xì)胞存活Ｉ胞ＩＩ移蠢＝逡逑圖１．３邋ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信號通路示意圖逡逑１．１．３邐ｃ－Ｍｅｔ邋與癌癥逡逑研宄表明ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信號通路的紊亂傳導(dǎo)與各種癌癥有關(guān)。在各種類型的逡逑癌癥中，有多種原因?qū)е拢龋牵疲悖停澹粜盘柾贩钦鲗?dǎo)，比如蛋白質(zhì)過表達(dá)、逡逑基因的擴(kuò)增或者重排、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及自分泌或旁分泌配體的刺激等。該信號異常逡逑傳導(dǎo)將給腫瘤細(xì)胞的存活、生長、血管生成等活動創(chuàng)造了有利條件［１４，２２，２３］。逡逑ＨＧＦ和ｃ－Ｍｅｔ過表達(dá)在大多數(shù)實體腫瘤（肺癌，乳腺癌，甲狀腺癌，頭頸逡逑癌等）中均有存在，ＨＧＦ的旁分泌信號失調(diào)也會導(dǎo)致ｃ－Ｍｅｔ過表達(dá)［２４，２５］。ｃ－Ｍｅｔ逡逑９逡逑

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王愛民;焦海濤;吳建龍;王學(xué)文;李建輝;;胃癌組織EGFR、c-Met、Ki-67表達(dá)變化及其臨床意義[J];山東醫(yī)藥;2017年08期

2 郭佳;蔣明;靳令經(jīng);尹衍新;孫慧;于麗華;毛玉婷;房健民;;抗間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)單價抗體的制備及生物學(xué)活性檢測[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2016年11期

3 葉洪珊;周一丁;李瑞永;;c-Met在甲狀腺乳頭狀癌患者腫瘤組織中的表達(dá)及其臨床意義[J];中國地方病防治雜志;2017年02期

4 歐陽生群;胡波;繆雨青;吳隨一;王梁華;秦文星;;c-Met適配體抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國生化藥物雜志;2016年08期

5 沈潔;馬婭梅;;COX-2及c-met蛋白在疣狀胃炎與胃癌中的表達(dá)及其意義[J];廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2014年05期

6 莊曉蘋;林瓊瓊;金緯緯;董迎;;c-Met在子宮內(nèi)膜腺癌中的作用[J];醫(yī)學(xué)研究雜志;2013年05期

7 楊珊珊;劉標(biāo);余波;周曉軍;饒秋;馬恒輝;;脊索瘤組織中C-Met和Ki-67表達(dá)及臨床病理意義[J];臨床與實驗病理學(xué)雜志;2013年07期

8 韓飛;南欣榮;;c-Met、PTEN在甲狀腺癌中的表達(dá)及其臨床意義[J];中國醫(yī)藥導(dǎo)報;2012年22期

9 劉云燕;紀(jì)振鋼;楊連甲;文艷華;裘秀春;張殿忠;馬瓊;許嘯;范清宇;;肝細(xì)胞生長因子受體c-met在骨肉瘤中的表達(dá)及其臨床意義[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2010年02期

10 俞維;;c-Met和MMP-2在卵巢上皮癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究[J];中國婦產(chǎn)科臨床雜志;2010年06期

相關(guān)會議論文 前10條

1 金緯緯;鄭飛云;莊曉蘋;;C-Met和RON在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及其與預(yù)后關(guān)系的探討[A];2012年浙江省婦產(chǎn)科學(xué)及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會暨《婦產(chǎn)科常見疾病規(guī)范化治療新進(jìn)展》及《圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)熱點追蹤》學(xué)習(xí)班論文集[C];2012年

2 汪思應(yīng);陳兵;鄭紅;許望翔;詹軼群;徐師國;楊曉明;李俊;;基于C-met信號分子抗癌先導(dǎo)化合物的篩選及其對相關(guān)信號途徑的阻斷效應(yīng)[A];第八屆全國生化藥理學(xué)術(shù)討論會暨第七屆Servier獎頒獎大會會議摘要集[C];2003年

3 姬長友;王冰;陳繼川;關(guān)力謙;楊大志;;C-Met基因轉(zhuǎn)染對喉癌細(xì)胞生長的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)術(shù)會議論文匯編（上）[C];2007年

4 徐潔潔;;c-Met和MMP-9在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義[A];華東六省一市耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)術(shù)會議暨2008年浙江省耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2008年

5 徐鑫;陳弘;林奕偉;胡政麾;茅葉青;吳儉;徐向來;朱意;李詩琪;鄭祥義;謝立平;;MicroRNA-409-3p通過靶向c-Met抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲和遷移[A];2014浙江省醫(yī)學(xué)會男科學(xué)泌尿外科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2014年

6 張盛周;李朝軍;潘飛燕;;重組腺病毒介導(dǎo)的siRNA技術(shù)降低c-Met表達(dá)對肝癌生長抑制作用的實驗研究[A];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會2005年學(xué)術(shù)大會、青年學(xué)術(shù)研討會論文摘要集[C];2005年

7 許劍民;鐘蕓詩;任黎;賴衍翰;盧雪一;;COX-2和c-met在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用研究[A];2005年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)會議全國大腸癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的診治研討會學(xué)術(shù)論文集[C];2005年

8 程梅;施景;戴嶺;耿潔;鄧銀芬;陸智敏;徐婉瑩;德偉;;c-MET在大鼠胰腺發(fā)育中的表達(dá)[A];華東六省一市生物化學(xué)與分子生物學(xué)會2008年學(xué)術(shù)交流會論文摘要匯編[C];2008年

9 石燕昆;楊麗霞;郭瑞威;;內(nèi)皮祖細(xì)胞過表達(dá)c-Met對球囊損傷血管再內(nèi)皮化的影響[A];第十三次全國心血管病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

10 牟姍;倪兆慧;張慶怡;;高糖誘導(dǎo)人腎間質(zhì)細(xì)胞中c-met的表達(dá)及黃芪對其的調(diào)節(jié)[A];2008年全國中西醫(yī)結(jié)合腎臟病南京論壇論文匯編[C];2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 侯現(xiàn)增;肝細(xì)胞生長因子及其受體c-met在人垂體瘤中的表達(dá)[D];山東大學(xué);2013年

2 滕大洪;肝癌c-Met表達(dá)異常與索拉非尼耐藥關(guān)系研究及肝癌動物模型建立[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

3 陳晨;c-Met抑制劑聯(lián)合塞來昔布作用于肝膽管結(jié)石并膽管癌的實驗研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

4 肖軍;c-Met與結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性及臨床意義的初步探討[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

5 鄧雪松;miR-449a靶向c-Met抑制肝細(xì)胞癌生長和侵襲能力的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

6 李云程;RNA干擾原癌基因c-Met對鼻咽癌作用的影響及其機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2011年

7 朱曉峰;原癌基因C-met基因在食管鱗癌中的表達(dá)及其與COX-2表達(dá)相關(guān)性以及COX-2基因表達(dá)與細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)性研究[D];山東大學(xué);2010年

8 夏寧;EML4-ALK、EGFR、KRAS、c-Met基因在中國肺腺癌患者中基因狀態(tài)的臨床研究[D];中南大學(xué);2012年

9 許云云;負(fù)性共刺激分子B7-H3通過c-Met途徑對結(jié)直腸癌EMT的作用及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2016年

10 陳守臻;CUL4B調(diào)控c-Met通路在腎細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展及靶向藥物耐藥中的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 洪仁元;c-Met抑制劑的設(shè)計、合成及初步活性研究[D];山東大學(xué);2019年

2 陸冰榴;新型c-Met及多靶點酪氨酸激酶抑制劑設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究[D];中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院;2018年

3 龔健靈;c-Met、MMP-9在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

4 王愛民;胃癌組織EGFR、c-Met和Ki-67表達(dá)及其臨床病理意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

5 張彥升;肝細(xì)胞生長因子及其受體c-Met在口腔鱗癌和頸淋巴結(jié)中的表達(dá)[D];山東大學(xué);2008年

6 劉文靜;大腸癌中c-Met、VEGF的表達(dá)與微血管密度的關(guān)系及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2004年

7 盧長偉;肝細(xì)胞肝癌中c-MET和COX-2表達(dá)的相關(guān)性及其意義[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年

8 張延曙;c-Met、VEGF和PDGF在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其與血管生成的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2002年

9 曹揚;c-Met蛋白、端粒酶在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];吉林大學(xué);2011年

10 張沛;宮頸鱗癌中c-Met蛋白表達(dá)與細(xì)胞增殖的相關(guān)性研究[D];華中科技大學(xué);2007年

本文編號：2792209