【摘要】：含單一手性中心的化合物對(duì)映體物理化學(xué)性質(zhì)相似,但是藥理學(xué)和毒理學(xué)可能完全不同,構(gòu)型之間藥效相差有時(shí)非常大,而含多手性中心化合物具有多個(gè)手性中心,不同異構(gòu)體情況更為復(fù)雜,多手性中心藥物的手性分離分析仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。逆流色譜是一種連續(xù)的不需要固體載體的現(xiàn)代色譜分離技術(shù),相比高效液相色譜而言,可避免分離過(guò)程中帶來(lái)的不可逆吸附,廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物中活性物質(zhì)的分離。逆流色譜由于分離柱理論塔板較低,在手性分離中的應(yīng)用研究報(bào)道相對(duì)較少,但由于逆流色譜是一種容易放大分離的制備色譜,近年來(lái)在手性分離領(lǐng)域的報(bào)道逐年增多。本文主要在課題組前期基礎(chǔ)上,研究了逆流色譜立體選擇性分離雙手性中心藥物及其中間體,包括β-受體阻滯劑類藥物、抗抑郁藥帕羅西汀及其前體以及非甾體抗炎藥洛索洛芬的重要中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸,主要涉及常規(guī)逆流色譜、pH區(qū)帶逆流色譜和閉路循環(huán)逆流色譜三種模式。主要內(nèi)容如下:(1)基于酒石酸酯-硼酸配位為手性試劑,首次實(shí)現(xiàn)了逆流色譜分離雙手性中心化合物。4種β-受體阻滯劑類化合物在高速逆流色譜上通過(guò)常規(guī)洗脫模式得到手性分離,其中2種為雙手性中心化合物。通過(guò)液-液萃取拆分篩選化合物的逆流色譜拆分最佳條件,確定兩相體系為氯仿:含0.1 mol L~(-1)硼酸的0.05 mol L~(-1)醋酸三乙胺緩沖液(1:1,v/v),其中氯仿中含有0.1 mol L~-11 L-酒石酸正己酯,20 mg-42 mg外消旋化合物對(duì)映體得到手性分離,對(duì)映體純度達(dá)到96%-98%,回收率達(dá)到87%-93%,首次實(shí)現(xiàn)了采用高速逆流色譜分離雙手性中心化合物。同時(shí),篩選得到大賽璐Chiralpak IE手性色譜柱,建立了待分離的2種雙手性中心目標(biāo)化合物的手性分析方法。(2)采用pH區(qū)帶逆流色譜分離2種β-受體阻滯劑類化合物,通過(guò)液-液萃取拆分確定pH區(qū)帶逆流色譜手性分離兩相體系條件為含0.1mol L~-11 L-酒石酸正己酯的氯仿溶液:0.1 mol L~(-1)硼酸水溶液(1:1,v/v),其中在有機(jī)相中加入20 mmol L~(-1)三乙胺作為保留堿,在水相中加入2mmol L~(-1)鹽酸作為洗脫酸,50 mg外消旋化合物對(duì)映體得到手性分離,對(duì)映體純度高達(dá)98%,對(duì)映體回收率達(dá)到76%-82%。同時(shí),研究并探討洗脫酸和保留堿對(duì)pH區(qū)帶手性分離的影響。(3)采用常規(guī)高速逆流色譜洗脫模式,以羥丙基-β-環(huán)糊精為手性試劑分離了雙手性中心抗抑郁藥(±)-反式-帕羅西汀對(duì)映體及其前體(±)-反式-帕羅醇與(±)-反式-甲基帕羅西汀。通過(guò)液-液萃取拆分實(shí)驗(yàn)篩選最佳逆流色譜拆分條件,確定兩相體系條件為乙酸正丁酯:含有0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精的0.1 mol L~(-1)碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液(1:1,v/v),pH=9.2,20 mg(±)-反式-帕羅醇與(±)-反式-甲基帕羅西汀對(duì)映體得到手性分離,純度到達(dá)95%-98%,回收率達(dá)到70%-83%。20 mg(±)-反式-帕羅西汀在兩相溶劑體系正己烷:乙酸正丁酯:含有0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精的0.1 mol L~(-1)碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液(9:1:10,v/v/v),pH=9.2,20 mg(±)-反式-帕羅西汀經(jīng)過(guò)逆流色譜閉路循環(huán)洗脫得到5.6mg對(duì)映體,純度大于99%。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(±)-反式-甲基帕羅西汀與(±)-反式-帕羅西汀逆流色譜出峰順序與對(duì)映體洗脫行為均有所區(qū)別,可能是六氫吡啶環(huán)上的基團(tuán)對(duì)兩者有所影響。(4)采用逆流色譜閉路循環(huán)洗脫模式,以羥丙基-β-環(huán)糊精為手性試劑手性分離了洛索洛芬重要中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸,建立了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的手性分析方法,通過(guò)液-液平衡手性萃取技術(shù)優(yōu)化了逆流色譜手性分離的兩相溶劑體系為正己烷:乙酸正丁酯:0.1 mol L~(-1)檸檬酸緩沖液pH=2.4(8:2:10,v/v/v),水相含0.1 mol L~(-1)羥丙基-β-環(huán)糊精,50 mg 2-(4-溴甲基苯基)丙酸得到手性分離,對(duì)映體純度高于99.0%,ee值達(dá)到98.0%,回收率在40.8%-65.6%之間,制備分離后獲得16.4 mg(S)-對(duì)映體,10.2 mg(R)-對(duì)映體。洛索洛芬在相同的溶劑體系下無(wú)法得到手性分離,需要進(jìn)一步篩選溶劑體系和手性試劑。
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R917;O652.6
【圖文】：

流速 0.5 mL min-1，等度洗脫，檢測(cè)器波長(zhǎng) 220 nm，10 個(gè)異構(gòu)體能達(dá)到基線分離(圖1-1)。茚心安有 2 個(gè)位置異構(gòu)體，共有 4 個(gè)對(duì)映體，Aboul-Enein 和 Serignese[17]在HPLC 上用梯度洗脫的方法在 Chiralcel OD 柱上分離了茚心安的四個(gè)對(duì)映體。緊接著，Aboul-Enein[18]團(tuán)隊(duì)采用 Chiralcel OD 柱進(jìn)一步分離了福莫特羅和拉貝洛爾手性對(duì)映體。在流動(dòng)相為正己烷：二氯乙烷：[乙醇+三氟乙酸(TFA) (20:1)預(yù)混合]：甲醇(58: 35: 7: 0.7, v/v/v/v)，流速 0.4 mL min-1，檢測(cè)波長(zhǎng) 308 nm，拉貝洛爾四種對(duì)映體得到部分分離，前洗脫的兩峰為右旋拉貝洛爾，后兩峰為左旋拉貝洛爾；福莫特羅也在條件為正己烷：二氯乙烷：[乙醇+三氟乙酸(TFA) (20:1)預(yù)混合]：甲醇(55: 35: 10: 0.7, v/v/v/v)，流速 0.5 mL min-1

圖 1-2 拉貝洛爾 CE 手性分離Figure 1-2 CE analysis of labeta1.4 超臨界流體色譜法分離多手性化合物超臨界流體色譜(SFC)是指以超臨界流體為流動(dòng)或鍵合到載體(或毛細(xì)管壁)上的高聚物為固定相的色機(jī)理與氣相色譜及液相色譜一樣，是基于各化合物在到分離。最常用的超臨界流體是二氧化碳、一氧化二數(shù)檢測(cè)器兼容，超臨界二氧化碳臨界溫度和臨界壓力優(yōu)勢(shì)。1997 年，Yaku 等成功在 Chiralcel OD 柱上 8 m相為二氧化碳：13%異丙醇(v/v)含 0.5%二乙胺，二氧力180 kg cm-2，檢測(cè)器波長(zhǎng)254 nm，溫度為50oC。LisaAD-H 柱，甲醇：乙醇(50: 50, v/v)作為調(diào)節(jié)劑下，直

圖 2-3 pH 區(qū)帶逆流色譜手性分離原理echanism of chiral separation by pH-zone-refining countercurrent chroma分器0V高速逆流色譜儀(上海同田生物與技術(shù)股份有限公司)，柱體聚四氟乙烯管的內(nèi)徑為 1.6 mm，控溫系統(tǒng)為 Model SDC-6 恒物科技股份有限公司)，泵為 TBP 5002 恒流泵(上海同田生物)，檢測(cè)器為 UVD-200(上海金達(dá)生物技術(shù)股份有限公司)，采記錄色譜圖(杭州普惠科技)，用 SBC-100 型餾分收集器收集洗儀器廠有限公司)。zu 高效液相色譜儀(日本島津)，LabSolutions MS-20160509 工

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