【摘要】：小分子的生物活性往往是早期藥物發(fā)現(xiàn)最重要的指標之一,而大量生物活性實驗是需要巨大的經(jīng)濟成本和時間成本的。因此通過計算機進行親和力預測一直以來都是研究的熱點。為了充分考慮配體與不同蛋白氨基酸殘基的各種相互作用能的協(xié)同作用,這里我們發(fā)展了一種新的基于機器學習的打分函數(shù)(rbScore)。該打分函數(shù)通過分散配體和蛋白口袋的各種相互作用能到20種不同的氨基酸殘基的主側(cè)鏈上,共得到107個描述符,并利用隨機森林的方式進行訓練,得到預測模型。這里我們利用PDBbind數(shù)據(jù)集中的2017年refinedset和2013年core-set數(shù)據(jù)集分別進行訓練和測試,測試結(jié)果的皮爾森相關系數(shù)(Rp)為0.79,標準差(SD)為1.50。此外,分子優(yōu)化也是藥物設計重要的過程之一。生物等排替換是藥物化學中進行分子結(jié)構優(yōu)化的常見方法,其在改善選擇性、活性、ADMET以及規(guī)避化合物的專利范圍均有廣泛的應用。然而尋找合適的替換結(jié)構不是一件簡單的事情,利用計算的方法可以為藥物化學家尋找合適的生物等排替換結(jié)構提供幫助�；诘鞍捉Y(jié)構生物等排替換的原理,我們開發(fā)了一個基于蛋白口袋局部環(huán)境的分子自動優(yōu)化程序,該程序主要分為兩部分內(nèi)容。一方面,我們對大量的蛋白-配體復合物三維結(jié)構數(shù)據(jù)進行處理分析,生成片段-子口袋環(huán)境對,并構建特征指紋后存入數(shù)據(jù)庫,以提供可查詢的生物電子等排體。另一方面,我們提供了一個包括分子切割、子口袋指紋生成、指紋查詢和相似性比對、片段連接等功能一體的自動化程序。通過程序的運行,可自動的對指定片段進行生物等排替換,得到可供參考的新分子。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;TP311.1
【圖文】：

2.3-1 圖 打分函數(shù)流程圖和配體結(jié)構預處理的晶體結(jié)構往往并不是完美的，比如蛋白晶體結(jié)構中的大，比如柔性區(qū)域或者 loop 側(cè)鏈末端等位置可能會出現(xiàn)重原可能由于晶體學目的會存在非標準殘基等情況。為了適于首先對晶體結(jié)構進行了預處理，主要為補全缺失的蛋白殘，補全缺失的蛋白原子，在 PH 值為 7.0 的環(huán)境下加氫等操使用了 PDBFixer[127]來完成。由于我們的描述符獲取中要涉類型的計算，所以需要對蛋白結(jié)構加有效電荷。這里我們力場。而對于配體小分子的處理，我們主要依靠于較為成熟

圖 2.4-1 訓練集預測值和實驗值相關性后我們使用 5 折交叉驗證的方式來評估該模型的實際表現(xiàn)。5 折交叉驗證將數(shù)據(jù)集分為 5 個大小幾乎相等的數(shù)據(jù)子集，然后將其中四個合并作為訓練隨機森林模型而剩下的一個作為測試集來檢驗結(jié)果，依次循環(huán)，這得到 5 個獨立的不同的訓練模型和測試結(jié)果。該方法驗證結(jié)果可以更為估模型的實際擬合相關性情況而克服過擬合的問題[134]。最后我們得到的驗證結(jié)果的 Rp 值在 0.7543-0.7828 之間，Rs 值在 0.7490-0.7831 之間值在 1.2591-1.3253 之間，SD 值在 1.2587-1.3249 之間�？偟膩碚f，各項動范圍比較小，結(jié)果也相對較好。其具體表現(xiàn)如表 2.4-2 所示。對于所驗證過程中測試集的實驗值和預測值的相關性散點圖如圖 2.4-3 所示。

圖 2.4-5 2013 核心集實驗值和預測值相關性，我們與文獻中發(fā)表過的已有的打分函數(shù)方法進行了一個比較我們對自己的打分函數(shù)取名為 rbScore（residue-based 意為我們的描述符主要取自于不同氨基酸殘基與配體的相互作也是基于 PDBbind2013 核心集作為測試集的一些打分函數(shù)結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，我們采用新方法構建的基于隨機森林的打分函數(shù)與以136]-[138]，優(yōu)于絕大部分的方法。如圖表 2.4-6 所示。打分函數(shù) Rp SDrbScore 0.790 1.50BRT 0.777 1.42ID-Score 0.753 1.63RF-Score 0.723 1.56

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