【摘要】：細(xì)胞膜離子通道是重要的藥物靶點之一,離子通道的分布及活性,對細(xì)胞、組織的興奮性及功能十分重要,是生理調(diào)節(jié)的重要因素。人體組織中存在諸多離子通道,每種通道又存在多種亞型,其中鉀通道亞型多,功能復(fù)雜。KCNQ鉀通道屬于電壓門控Kv7鉀通道亞家族,現(xiàn)已證明KCNQ2/3鉀通道(M通道)是治療癲癇的新靶點,已成為藥物開發(fā)的熱點之一。本研究旨在發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的高活性、高選擇性KCNQ/M通道開放劑,并對其進行合成和質(zhì)量控制研究為進一步的創(chuàng)新藥物開發(fā)做好準(zhǔn)備。第一部分新型KCNQ鉀通道開放劑的合成、篩選目的:設(shè)計合成系列KCNQ鉀通道開放劑,并對其進行活性篩選從而得到優(yōu)選化合物;對優(yōu)選化合物的合成工藝進行優(yōu)化。方法:1.設(shè)計了一個系列的苯甲酰胺化合物,通過取代、還原兩步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體II,中間體II與相應(yīng)的R不同取代羧酸按1:1當(dāng)量投料,在鹽酸EDC及DMAP條件下,得目標(biāo)化合物I。2.用基于ICR8000的銣離子流出高通量篩選方法篩選合成化合物的KCNQ通道開放活性。3.對得到的優(yōu)選化合物2合成規(guī)模放大60倍進行多個批次的重復(fù)生產(chǎn),并優(yōu)化確定其合成工藝參數(shù)。結(jié)果:共設(shè)計合成化合物4個,并進行了結(jié)構(gòu)鑒定;活性篩選結(jié)果顯示,優(yōu)選化合物2的KCNQ鉀通道開放活性EC_(50)值為0.15±0.04μM;優(yōu)選化合物合成工藝優(yōu)化后純度大于99.0%,產(chǎn)率為82.3±1.8%(n=3)。結(jié)論:本部分對一個系列的KCNQ鉀通道開放劑進行了初步構(gòu)效關(guān)系研究,得到高活性新藥候選化合物1個,并對其進行了放大合成工藝研究,為后續(xù)研究打下了基礎(chǔ)。第二部分優(yōu)選化合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步建立目的:對優(yōu)選化合物2的分析對照品進行標(biāo)定;初步建立化合物2的質(zhì)量控制方法。方法:亞硝酸鈉永停滴定法標(biāo)定化合物2分析對照品;對化合物2參照《中國藥典》進行性狀、鑒別和含量測定項研究。結(jié)果:所用亞硝酸鈉滴定液的滴定度為21.05 mg/mL,亞硝酸鈉滴定化合物2,滴定線性良好相關(guān)系數(shù)R~2為0.9998,最終標(biāo)定的化合物純度為99.54%。所建立的HPLC測定化合物2含量方法,全方法學(xué)驗證符合要求,在0.05~0.4 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好R~2為0.9995,準(zhǔn)確度在99.0~100.7%之間。測得的3個放大批次產(chǎn)物的含量分別為99.3%,99.4%和99.3%。結(jié)論:本部分內(nèi)容完成了化合物2分析標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定工作,并在此基礎(chǔ)上進行了初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,為后續(xù)研究試藥的質(zhì)量可靠性提供了保證。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

新型 KCNQ 鉀離子通過調(diào)節(jié)劑的合成與篩前 言Q/M 通道作為抗癲癇的新靶點已經(jīng)得到了廣泛的 KCNQ/M 通道開放劑的探索開發(fā)，一直是藥物化，迄今發(fā)表的文章及專利已經(jīng)公開了眾多系列的鉀一），包括本實驗開發(fā)的具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的優(yōu)選化合物進入了創(chuàng)新藥物開發(fā)的臨床前或臨床開

化合物2的磁共振碳譜圖

化合物2的紅外光譜圖

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本文編號：2765659