【摘要】：課題組前期制備了具有pH敏感性的硬脂酸白芨多糖共聚物(BSPs-SA),經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其對多西他賽(DTX)具有緩釋、增溶的作用,除此之外還能增加藥物在腫瘤部位的濃集,從而提高藥物的抗腫瘤效果。本研究在課題組前期研究基礎(chǔ)上,對BSPs-SA的制備條件進一步優(yōu)化,考察了硬脂酸用量、催化劑用量及反應溫度對硬脂酸取代度的影響,篩選出最佳合成條件。為了進一步增加主動靶向性,將葉酸(FA)分子接枝到了BSPs-SA上,通過改變?nèi)~酸的用量制備了不同取代度的葉酸修飾的硬脂酸白芨多糖共聚物(FA-BSPs-SA),采用氫核磁光譜法(~1H-NMR)、紫外可見分光光度法(UV-vis)及紅外光譜法(FT-IR)對其進行了結(jié)構(gòu)確證。以熒光光譜法測定了FA-BSPs-SA共聚物的臨界聚集濃度(CAC)。以DTX為模型藥物,通過乳化-溶劑揮發(fā)法制備了載藥膠束(DTX/FA-BSPs-SA),采用動態(tài)光散射儀對其粒徑、粒度分布及zeta電位進行了測定。采用高效液相法(HPLC)測定了膠束的載藥量及包封率。采用透析法對其體外釋藥行為進行了研究。通過紅細胞溶血實驗對FA-BSPs-SA共聚物進行了初步安全性評價,并采用MTT法測定了FA-BSPs-SA共聚物材料及其載藥膠束的細胞毒性,。結(jié)果表明,合成BSPs-SA的優(yōu)化條件為:當BSPs用量為400 mg時,SA用量為0.45 mmol,催化劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量為n_(SA):n _(DMAP):n_(EDC)=1:1:1.2,反應溫度為38℃,得到BSPs-SA共聚物的最佳硬脂酸取代度為11.93%。~1H-NMR、UV-vis和FT-IR結(jié)果均證實葉酸成功接枝在BSPs-SA上,當葉酸用量為0.05 mmol、0.1 mmol和0.2 mmol時,聚合物的葉酸取代度分別為1.12%、2.4%、5.6%。隨著葉酸取代度的增加,CAC逐漸減小。將疏水性藥物DTX包埋在FA-BSPs-SA膠束中后,葉酸取代度增加,膠束粒徑減小,載藥量與包封率均增加。載藥膠束體外釋放實驗表明,其釋藥具有pH依賴性,酸性介質(zhì)中釋放更快。DTX/FA-BSPs-SA膠束在pH 5.0和pH 7.4條件下48 h的累積釋藥百分率分別為(61.12±0.53)%和(67.90±0.06)%;溶血性實驗表明,FA-BSPs-SA共聚物在0.1-0.5 mg/mL范圍內(nèi)溶血率均小于5%,MTT結(jié)果顯示,共聚物FA-BSPs-SA和BSPs-SA濃度為40μg/mL時,細胞存活率均仍在80%以上,結(jié)果表明其具有較好的生物相容性。與DTX溶液相比,相同藥物濃度的DTX/FA-BSPs-SA和DTX/BSPs-SA膠束抗腫瘤效果更佳,且DTX/FA-BSPs-SA對有葉酸受體表達的腫瘤細胞的抑制作用較DTX/BSPs-SA膠束更強。綜上所述,FA-BSPs-SA有望作為難溶性抗腫瘤藥物的納米載體材料。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

圖 1.2 FA-BSPs-SA 共聚物膠束的制備、載藥及細胞內(nèi)釋放示意圖Fig. 1.2 Schematic illustration of preparation, drug loading and intracellarrelease of DTX/FA-BSPs-SA copolymer micelles

第 2 章 葉酸修飾白芨多糖兩親性共聚物的制備與表征Da）內(nèi)，以 Na2CO3-NaHCO3（pH 10）緩沖液為介質(zhì)進行透析，過程中定時測定透析介質(zhì)于 283 nm 處的紫外吸收，當吸光度接近 0 時，將透析介質(zhì)更換為蒸餾水繼續(xù)透析 2 天，將透析袋內(nèi)液體凍干，即得黃棕色 FA-BSPs-SA 純化粉末，以上過程均為避光條件下進行。[87]。合成 FA-BSPs-SA 的流程如圖 2.1 所示。

第 2 章 葉酸修飾白芨多糖兩親性共聚物的制備與表征16不同硬脂酸用量下制備的BSPs-SA的核磁氫譜見圖2.2，其中 0.85和 0.25處的峰分別為硬脂酸中（-CH3）和（-CH2-）的特征質(zhì)子峰；峰 4.55 和 5.4 分別代表白芨多糖上 1，6 位的連接氫與 1，4 位的連接氫。當硬脂酸用量增加時，硬脂酸的特征峰變強。由表2.4可知，當硬脂酸用量從0.35 mmol增加至0.45 mmol時，共聚物中硬脂酸取代度從 4.98%增加至 11.93%，可能是由于硬脂酸增多，可接枝于多糖羥基的羧基位點增多

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本文編號：2758903