【摘要】：Src和Abl都屬于非受體型酪氨酸激酶,它們都在人體中的許多細胞活動起著重要的作用,當它們高表達的時候會改變正常細胞的信號傳導,導致細胞增殖分化不受控制使細胞癌變。因此,特異性地阻斷Src和Abl的表達,可以有效治療癌癥,Src和Abl是治療癌癥的有效分子靶標。同時,在人體中,由于腫瘤細胞的分化過程錯綜復雜,信號相互交錯。雙靶點或者多靶點抑制劑能同時作用于癌癥的多個分子靶點,能夠更有效地治療癌癥和克服藥物的耐藥性問題,在腫瘤的治療方面具有更顯著的優(yōu)勢。今年來,雙靶點或多靶點抑制劑已成為國際上抗癌新藥研發(fā)的熱點領域。因此,運用計算機輔助藥物設計手段,在以往作用機理研究的基礎上對Src和Abl進行單、雙靶點抑制劑的虛擬篩選,得到候選的先導化合物,對設計和優(yōu)化新型的抑制劑具有重要意義。本論文包括以下五個部分:第一章,前言,分別闡述了Src和Abl激酶的結構特點和作用,同時對Src和Abl單、雙靶點抑制劑的研究意義和研究進展做了簡要概述。同時介紹了計算機輔助藥物設計的常用方法和相關軟件,并簡要說明本研究的意義。第二章,選取已有的Src抑制劑與Src晶體結構分別構建基于配體的3D-QSAR和基于受體的藥效團模型。利用測試集和誘餌集化合物及Fischer隨機方法對構建的藥效團模式進行了驗證。獲得最佳的藥效團模型用于化合物數據庫的虛擬篩選,得到的初篩化合物再進行類藥性、分子對接、藥動學和毒理學的篩選,從而得到8個具有潛在的Src抑制活性的化合物。最后,通過分子動力學模擬和結合自由能分析驗證配體和受體的結合模式。第三章,利用文獻報道的Abl抑制劑和Abl晶體結構生成基于配體和基于受體的藥效團模型并進行大型化合物數據庫的虛擬篩選,得到與最佳藥效團匹配的初篩化合物。然后將初篩的化合物進行類藥性、分子對接、藥動學和毒理學的篩選,得到5個化合物。最后通過分子動力學模擬和結合自由能分析來探究配體和受體的結合情況與相互作用力,并與已報道的活性化合物作比較。第四章,對文獻報道的Src/Abl雙靶點抑制劑進行結構和活性分析后,構建基于配體的公共特征藥效團模型。然后,利用誘餌集化合物對建立的模型進行驗證,找出最優(yōu)藥效團模型用于數據庫的篩選,通過初篩的化合物將進一步利用類藥性、分子對接、藥動學和毒理學篩選,最終得到3個優(yōu)選化合物。最后,利用分子動力學模擬和結合自由能分析得到化合物與受體的結合模式,驗證篩選方法的合理性。第五章,總結本論文的研究成果并作出展望。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R91
【圖文】：

圖 1-1 Src 激酶結構圖 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式酶抑制劑的研究進展現，很多癌癥的發(fā)生與 Src 的過度表達或者活性增高有關，、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腦癌、黑色素瘤、卡波濟

3圖 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式.2.2 Src 激酶抑制劑的研究進展研究發(fā)現，很多癌癥的發(fā)生與 Src 的過度表達或者活性增高有關，包括結腸、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腦癌、黑色素瘤、卡波濟氏肉瘤、巴增生性疾病等[26,27]。其中，在結腸癌患者體內，Src 的高表達率為 80%[28]。于 Src 對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，因此 Src 激酶抑制劑已成為當前新藥發(fā)的熱點領域。自 1993 年 Yone da 報道除莠霉素 A 可抑制 Src 激酶活性以來，學工作者對 Src 抑制劑進行了深入的研究[29]。目前，已研發(fā)的 Src 蛋白的抑制可分為五類：（1）SH2 域和 SH3 域結合競爭抑制劑；（2）Src 蛋白酶解劑；（3）TP 競爭抑制劑；（4）組氨酸脫乙�；敢种苿�；（5）TFOs（Triplesforming

1-3（a）三、四取代吡唑衍生物；（b）氮雜吲哚類衍生物；（c）吡唑并嘧啶衍生物年來，還出現多種 Src 多靶點抑制劑的研究，許多有關 Src 的上市藥物點抑制劑。2006 年上市的舒尼替尼（sunitinib）作為首個選擇性的多靶制劑，它能抑制 Kit、VEGFR 和 Src 等靶點，在臨床上一般用于治療伊受、胃腸道基質腫瘤和轉移性腎細胞瘤[34]。2006 年，美國百時美施寶 Src/Abl 雙靶點抑制劑達沙替尼（dasatinib），其臨床上可用于治療急性白血�。ˋLL）以及白血病患者服用伊馬替尼藥物產生的耐受性[35]。尼

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本文編號：2747822