【摘要】：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的發(fā)現(xiàn)極大程度上提高了非小細胞肺癌患者的生存時間與生活質量。作為首個上市的EGFR-TKIs,吉非替尼有著藥效產(chǎn)生時間短、藥效持續(xù)時間長、價格較為低廉以及受眾廣等優(yōu)勢,但抑制活性稍弱且存在著耐藥性問題。相關文獻顯示,藥物與表皮生長因子受體(EGFR)的結合能力一定程度上決定了其抑制活性,而且耐藥性也與結合能力有關,而吉非替尼的作用機理顯示喹唑啉6-位取代的嗎啡啉基團對藥物與EGFR的結合沒有起到作用。為了增強藥物與EGFR的結合能力,在吉非替尼嗎啡啉基團上引入了多種電負性不同基團設計出了吉非替尼類似物 W1-W9。對目標化合物進行合成,以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過縮合閉環(huán),脫甲基,對酚羥基進行保護,氯化亞砜氯代,與苯胺結構偶聯(lián),脫保護形成了喹唑啉母核,最后與不同的嗎啡啉衍生物發(fā)生烷基化反應合成了相應的吉非替尼類似物。通過1H NMR,13CNMR,HPLC以及MS等方法對所合成的目標化合物進行了結構表征。以EGFR以及EGFR陽性的癌細胞系A431、MDA-MB-231和A549為受試對象,對所合成的吉非替尼類似物進行體外生物活性測試。結果顯示九種吉非替尼類似物對EGFR都有一定抑制活性,抑制活性強弱與嗎啡啉側鏈基團電負性強弱以及空間位阻有關。當側鏈基團電負性增強時抑制活性也增強,但是電負性達到一定程度時抑制活性反而要變?nèi)?其中在嗎啡啉基團上引入羥甲基的W4抑制活性最強;而擁有較長的側鏈時,空間位阻過大不利于與EGFR結合,導致了其抑制活性大幅減弱。在嗎啡啉基團上引入了側鏈且類似物為(S)-構型時對于EGFR陽性肺癌細胞系A549的抑制活性相比于吉非替尼有了明顯的提升。
【學位授予單位】：南京理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

化合物1的吸加翻眼增圈

【參考文獻】

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本文編號：2741858