發(fā)布時間：2020-07-03 01:20

【摘要】：藥物轉(zhuǎn)運體是一類分布于細胞膜上介導(dǎo)內(nèi)外源性物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)。作為體內(nèi)重要的內(nèi)外源性物質(zhì)消除器官,肝臟分布著多種藥物轉(zhuǎn)運體,如OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT2、OAT7、OCT1、 NTCP等攝入型藥物轉(zhuǎn)運體與MRP3、MRP4、MRP6、BCRP (ABCG2)、 BSEP (ABCB11)、MRP2 (ABCC2)、P-GP、MATE1等外排型藥物轉(zhuǎn)運體。肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的生理功能是將大多數(shù)內(nèi)源性物質(zhì)、外源性藥物等攝取入肝細胞,再經(jīng)肝細胞的藥物代謝酶的生物轉(zhuǎn)化,最終將其經(jīng)膽汁排至體外,因此肝臟轉(zhuǎn)運體對肝細胞在攝取、代謝與排泄內(nèi)外源性物質(zhì)的功能方面發(fā)揮著重要作用。肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達與功能異常導(dǎo)致血漿藥物濃度改變,從而引起其藥效學(xué)效應(yīng)變化,可能產(chǎn)生治療無效,甚至藥物蓄積導(dǎo)致毒副作用。肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達與活性常受藥物、疾病等多種因素的影響。糖尿病、肥胖等眾多疾病都可影響肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達與活性。而目前關(guān)于高膽固醇血癥影響肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達與活性的報道較少。故本研究擬考察高膽固醇血癥影響肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達規(guī)律及可能的調(diào)控機制,從而揭示高膽固醇血癥通過藥物轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生疾病-藥物間相互作用的可能性,為高膽固醇血癥患者的合理臨床用藥提供重要參考。第一章高膽同醇血癥血清代謝變化的代謝組學(xué)研究實驗?zāi)康模褐饕捎么x組學(xué)技術(shù)分析高膽固醇血癥血清代謝變化,分析受高膽固醇血癥影響的代謝通路,初步考察引起血清代謝物變化的可能藥物轉(zhuǎn)運體。實驗方法：1.采用飼喂大鼠高膽固醇飲食造成高膽固醇血癥模型。2.常規(guī)生化分析技術(shù)檢測高膽固醇血癥血清生化指標變化。3.非靶向LC-MS/MS的代謝組學(xué)技術(shù)分析高膽固醇血癥血清代謝成分變化。4.多元統(tǒng)計分析研究高膽固醇血癥的代謝組特征,并篩選出高膽固醇血癥密切相關(guān)的標志性代謝物。實驗結(jié)果：1.大鼠經(jīng)8周高膽固醇飼料喂養(yǎng)后,高膽固醇血癥組大鼠血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C明顯高于對照組(P0.05),但甘油三酯(TG)與對照組無差異,表明高膽固醇血癥模型已成功構(gòu)建。2.與對照組相比,高膽固醇血癥組總膽酸、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素、尿酸都明顯升高(P0.05),但血糖、AST, ALT并未升高。生化分析結(jié)果初步提示高膽固醇血癥存在代謝紊亂。3.代謝組學(xué)結(jié)合多元統(tǒng)計分析揭示出高膽固醇血癥血清中多種差異代謝物升高,如肌酸、肌酐、甘氨膽酸、多種氨基酸如甲硫氨酸等,提示高膽固醇血癥存在氨基酸、膽酸與肌酸代謝紊亂。實驗結(jié)論：高膽固醇血癥存在明顯代謝紊亂,如膽紅素、膽酸、肌酸與氨基酸代謝紊亂。直接膽紅素、膽酸等代謝分子的升高提示肝臟中相應(yīng)的藥物轉(zhuǎn)運體的表達與功能可能受到抑制。第二章高膽固醇血癥影響肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的蛋白組學(xué)研究實驗?zāi)康模禾接懜吣懝檀佳Y影響肝臟藥物轉(zhuǎn)運體的表達規(guī)律及可能的調(diào)控機制。實驗方法：1. iTRAQ標記結(jié)合LC-MS/MS的蛋白(質(zhì))組學(xué)技術(shù)分析受高膽固醇血癥影響的肝臟差異表達蛋白。2.生物信息學(xué)技術(shù),如GO分析、通路分析與上游調(diào)控分子分析,篩選受到高膽固醇血癥調(diào)控的藥物轉(zhuǎn)運體及其信號機制。3. RT-qPCR與western blot方法分別從mRNA和蛋白水平確證候選藥物轉(zhuǎn)運體表達趨勢的可靠性。實驗結(jié)果：1.蛋白組學(xué)結(jié)果表明,與對照組相比,高膽固醇血癥組差異表達蛋白共有239個,其中上調(diào)表達188個,下調(diào)表達51個(P0.05,表達變化大于2倍,至少2條可信肽段)。2.GO分析表明差異表達蛋白發(fā)揮結(jié)合功能,催化活性與轉(zhuǎn)運功能等。參與轉(zhuǎn)運功能的差異表達蛋白中鑒定出MRP2、OAT2等多種藥物轉(zhuǎn)運體。與對照組相比,高膽固醇血癥大鼠肝臟的MRP2與OAT2表達下降。3.通路分析與上游調(diào)控分子分析表明OAT2與MRP2既受到多種核受體調(diào)控,亦受到炎癥因子調(diào)控。4. RT-qPCR與western blot方法表明高膽固醇血癥大鼠肝臟MRP2與OAT2的表達下調(diào),證實蛋白組學(xué)鑒定結(jié)果的可靠性。實驗結(jié)論：iTRAQ標記結(jié)合LC-MS/MS的蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)、RT-qPCR與western blot等技術(shù)鑒定出高膽固醇血癥下調(diào)肝臟藥物轉(zhuǎn)運體MRP2與OAT2的表達。其次,藥物轉(zhuǎn)運體MRP2與OAT2的表達受到核受體與炎癥因子調(diào)控,提示炎癥性疾病高膽固醇血癥可能通過炎癥因子抑制核受體功能繼而下調(diào)肝臟表達藥物轉(zhuǎn)運體MRP2與OAT2。第三章高膽固醇血癥下調(diào)藥物轉(zhuǎn)運體MRP2與OAT2表達的機制研究實驗?zāi)康模禾剿鞲吣懝檀佳Y調(diào)控MRP2與OAT2表達的分子機制。實驗方法：1. RT-qPCR與western blot方法分析高膽固醇血癥影響的肝臟核受體變化趨勢。2. Western blot方法考察LXRα激動劑對高膽固醇血清或炎癥因子TNF-α所下調(diào)MRP2與OAT2的表達影響。3.流式細胞術(shù)分析LXRα激動劑對高膽固醇血清或炎癥因子TNF-α所下調(diào)MRP2轉(zhuǎn)運活性的影響。實驗結(jié)果：1.與對照組相比,高膽固醇血癥組肝臟LXRαmRNA表達明顯下降(P0.05),CAR mRNA表達則明顯上升(P0.05),其他核受體FXR. PXR、PPARy mRNA表達無明顯變化；LXRα蛋白表達也呈同樣趨勢(P0.05)。結(jié)果提示LXRα與CAR可能參與高膽固醇血癥下調(diào)肝臟表達MRP2與OAT2。2.與正常血清相比,高膽固醇血清下調(diào)HepG2細胞的MRP2與OAT2表達(P0.05),但LXRα激動劑T0901317能回復(fù)高膽固醇血清所下調(diào)MRP2與OAT2表達(P0.05)。同樣,與對照組相比,TNF-α下調(diào)HepG2細胞的MRP2與OAT2表達(P0.05),但LXRa激動劑T0901317能回復(fù)TNF-a所下調(diào)MRP2與OAT2表達(P0.05)。結(jié)果進一步證實高膽固醇血癥通過下調(diào)LXRa功能來抑制肝細胞表達MRP2與OAT2。3.與正常血清相比,高膽固醇血清下調(diào)HepG2細胞的MRP2外排底物CDCFDA (P0.05);但LXRa激動劑T0901317能回復(fù)MRP2外排活性(P0.05)。同樣,與對照組相比,TNF-a下調(diào)HepG2細胞的MRP2外排底物CDCFDA (P0.05);但LXRa激動劑T0901317能回復(fù)TNF-a所下調(diào)MRP2外排活性(P0.05)。結(jié)果證實高膽固醇血癥通過下調(diào)LXRa功能來抑制肝細胞MRP2的轉(zhuǎn)運活性。實驗結(jié)論：高膽固醇血癥通過抑制核受體LXRa信號通路來下調(diào)肝臟的MRP2與OAT2的表達與活性。升高的炎癥因子TNF-a至少部分介導(dǎo)高膽固醇血癥的上述作用。第四章高膽固醇血癥下調(diào)藥物轉(zhuǎn)運體MRP2與OAT2活性的臨床意義分析實驗?zāi)康模嚎疾旄吣懝檀佳Y患者是否存在MRP2與OAT2的活性降低現(xiàn)象。實驗方法：1.比較高膽固醇血癥人群與正常對照人群的MRP2底物直接膽紅素與OAT2底物尿酸與肌酐的血清濃度。2.分析血脂水平與MRP2及OAT2底物血清水平的相關(guān)性。實驗結(jié)果：1.與正常對照組相比,高膽固醇血癥組患者的BMI、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、ALT、總膽紅素、間接膽紅素、尿素都明顯升高(P0.05)。而兩組間年齡、性別、血糖、總蛋白、球蛋白、白蛋白則無統(tǒng)計學(xué)差異。2.與正常對照組相比,高膽固醇血癥組患者的直接膽紅素明顯升高(P0.05),提示肝臟MRP2活性降低。同樣,高膽固醇血癥組患者的尿酸與肌酐明顯升高(P0.05),提示OAT2活性降低。3.相關(guān)性分析表明TC及LDL-C與直接膽紅素、尿酸、肌酐等都成正相關(guān),且具統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。TG僅與尿酸、肌酐等成明顯正相關(guān)(P0.05),HDL-C與尿酸、肌酐存在微弱的負相關(guān)。上述結(jié)果提示TC、LDL-C水平可能是影響MRP2與OAT2活性的重要因素。實驗結(jié)論：高膽固醇血癥患者的MRP2與OAT2的轉(zhuǎn)運活性降低,且此變化與TC及LDL-C水平呈正相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【圖文】：

為了明確ＬＸＲａ激動劑能否對抗炎癥因素高膽固醇血清導(dǎo)致的ＬＸＲａ表達下逡逑調(diào)，故選用人肝癌細胞株ＨｅｐＧ２細胞，設(shè)ＮＳ（邋１％）、ＨＣＳ（邋１％）、ＨＣＳ（邋１％）＋Ｔ０９０１３１７逡逑（１０山加等Ｈ種處理，觀察ＨｅｐＧ２細胞的ＬＸＲａ蛋白表達水平。如圖３．４所示，逡逑與正常血清（ＮＳ）相比，高膽固醇血清明顯下調(diào)ＨｅｐＧ２細胞的ＬＸＲａ蛋白水平逡逑（Ｐ＜０．０５），但ＬＸＲａ激動劑Ｔ０９０１３１７能回復(fù)高膽固醇血清下調(diào)的ＬＸＲａ蛋白水逡逑平（Ｐ＜０．０５）。結(jié)果一方面提示所選用１＾０１0１處理濃度（１０邋較為合適，另一逡逑方面提示高膽固醇血清能下調(diào)肝細胞ＬＸＲａ表達，但ＬＸＲａ激動劑卻能對抗之。逡逑Ｐ＜０．０５逡逑Ｃ邋１．５ｉ邐邐逡逑Ｐ＜0－0５邋Ｉ邐Ｉ＿逡逑ｌｘｒ邐ｆｍｉｉＭｉ＇．ｉｍｉｉｉｉｉｎｔ一。邐一Ｆ邋Ｉ邋佽踴逡逑ｐ－ａｃｔｉｎ邐ｉｌ＇５．邐曲邐｜�。义希颍辏�，邋Ｉ邋Ｈ邋Ｗ逡逑ＮＳ邐ＨＣＳ邐ＨＣＳ＋Ｔ０９０１３１７逡逑圖３．４ＬＸＲＵ激動劑Ｔ０９０１３１７回復(fù)高膽固薛血清所下調(diào)的ＬＸＲｔｔ蛋白表達逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋３．４邋ＬＸＲｕ邋ａｇｏｎｉｓｔ邋Ｔ０９０１３１７邋ｒｅｓｃｕｅｄ邋ｈ－ｖｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ邋化ｒｕｍ－ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ邋ＬＸＲｕ逡逑ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｉｎ邋ＨｅｐＧ２邋ｃｅｌｌｓ逡逑２．５邋ＬＸＲａ激動劑回復(fù)炎癥因子ＴＮＦ－ａ所下調(diào)的肝細胞ＬＸＲａ表逡逑達逡逑由于血清是由多種成分組成的復(fù)合物，因此不清楚到底其中何種成分能下調(diào)逡逑ＬＸＲａ表達。文獻報道高膽固醇血癥常引起人血清中ＴＮＦ－ｏｕ邋ＥＬ－ｌｐ等炎癥因子升逡逑高ｔｗｉ。同時

ｉ：ｉｎ邋■逡逑ＮＣ邐ＨＣ逡逑圖４．４兩組間ＭＲＰ２底物直接膽紅素比軟逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋４．４邋Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ邋ｏｆ邋ＭＲＰ２邋ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋出ｒｅｃｔ邋ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ邋ｂｅｔｗｅｅｎ邋ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓ化ｒｏｌｅｍｉａ逡逑ａｎｄ邋ｎｏｒｍａｌ邋ｃｏｎｔｒｏｌ邋ｇｒｏｕｐｓ逡逑＃：邋Ｐ＜０．０５邋ｖｅｒｓｕｓ邋ＮＣ逡逑２．５邋０ＡＴ２底物肌酌、尿酸逡逑ＯＡＴ２介導(dǎo)血清中多種內(nèi)源性底物的消除，如肌酌、尿酸等Ｐ’ｓｉ，故測定血清逡逑肌醉、尿酸含量，Ｗ評估ＯＡＴ２的轉(zhuǎn)運活性。如圖４．５Ａ所示，ＨＣ組患者肌巧顯逡逑著高于１＾（：組。＜０．０５），分別為８１．化１５．８＾ｕｎｏｌ／Ｌ與６６．■７±１２．９＾ｍ＾ｏｌ／Ｌ；如圖４．５８逡逑所示尿酸亦是同樣趨勢（？＜0．0５），分別為３６２．８±７２．１邋ｎｍｏｌ／Ｌ與巧０．５±６２．４邋＾ｉｍｏＵＬ。逡逑結(jié)果提示高膽固醇血癥下調(diào)ＯＡＴ２轉(zhuǎn)運活性。逡逑Ａ邐Ｂ逡逑１５０－｜邐５００－１邐＃逡逑ｆ邐＃邐｜４。。－邐十逡逑１５０．邐１２。。－逡逑０１邋Ｉ邐１邋Ｉ邐Ｑ邋N．Ｊ邐Ｉ邋■邐—逡逑ＮＣ邐ＨＣ邐ＮＣ邐ＨＣ逡逑圖４．５兩組間ＯＡＴ２底

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