【摘要】：表皮生長受體(EGFRs)在癌細胞增殖、生存、粘附、遷移和分化中發(fā)揮非常重要的作用,成為治療癌癥最有價值的靶點。本論文在查閱大量文獻的基礎(chǔ)上,結(jié)合莽草酸的的抗腫瘤活性,以莽草酸為原料,合成EGFR抑制劑,以尋找高效的抗癌活性新化合物。主要內(nèi)容如下:在總結(jié)文獻報道的含喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的小分子EGFR抑制劑結(jié)構(gòu)特點和構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,通過對喹唑啉類EGFR抑制劑的藥效團特征分析與酶結(jié)合方式的研究,運用骨架躍遷原理、電子等排等原理,將苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶基團作為本研究新的結(jié)構(gòu)母核,并以多種取代基進行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化,設(shè)計了具有全新結(jié)構(gòu)的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類EGFR激酶抑制劑,以期篩選出活性較好的抗腫瘤化合物。設(shè)計并合成了共23個未見報道目標化合物并確定了目標化臺物的合成路線:以莽草酸為原料,經(jīng)酯化、氧化、環(huán)合等7步反應得到目標化合物SZ-1~SZ-23其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和~1H-NMR確證。采用MTT法,人肺癌細胞A549為測試細胞株,以Gefitinib為陽性對照藥,對合成的化合物進行體外抗腫瘤細胞活性測試。結(jié)果表明:大部分目標化合物對A549細胞株顯示出顯著的抗腫瘤活性,其中SZ-2、SZ-3、SZ-4、SZ-5、SZ-7、SZ-8和SZ-13對A549細胞株的抑制活性優(yōu)于對照藥Gefitinib,具有深入研究的價值。根據(jù)化合物的抗腫瘤活性測試結(jié)果,初步探討了目標化合物的構(gòu)效關(guān)系:末端為苯環(huán)時活性優(yōu)于末端為噻吩、2-吡啶、金剛烷;末端苯環(huán)引入吸電子基(特別是:氟,氯)優(yōu)于供電子基,4-位取代優(yōu)于鄰位和間位;Linker部分延長活性減弱。
【學位授予單位】：遼寧大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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1 朱美琴;夏俊賢;徐敏;陳亦欣;申維璽;;非小細胞肺癌患者血漿EGFR突變表達檢測及其臨床意義[J];腫瘤基礎(chǔ)與臨床;2015年03期

2 朱開梅;顧生玖;李美波;駱彩珍;許有瑞;顧小文;;八角莽草酸誘導人肝癌細胞HepG-2凋亡及其機制研究[J];中國實驗方劑學雜志;2014年08期

3 梁潤;高維實;;Her—2/neu與乳腺癌的研究進展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志;2013年08期

4 高嵩;陳震;;胰腺癌靶向治療藥物最新研究進展及展望[J];中國藥學雜志;2013年10期

5 顧小文;朱開梅;;莽草酸及其衍生物醫(yī)學作用的研究進展[J];醫(yī)學綜述;2013年06期

6 葛啟棟;呂寧;謝小明;韋尉東;;曲妥珠單抗時代后乳腺癌靶向治療的困惑與誘惑[J];廣東醫(yī)學;2012年23期

7 吳偉;張恩生;魏文;黃桐X;劉新偉;楊少凡;鄒永;;3-脫氫莽草酸甲酯與肼類化合物反應的選擇性[J];高等學�；瘜W學報;2012年10期

8 王玉;方明治;金黑鷹;;表皮生長因子受體靶向治療結(jié)直腸癌的臨床進展[J];世界華人消化雜志;2010年17期

9 姜子瑜;華海清;;中藥防治肝癌的分子機制研究進展[J];中國中藥雜志;2009年10期

10 邱米;馬錦林;張日清;陸順忠;李娜;;莽草酸的研究綜述[J];廣西林業(yè)科學;2009年01期

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1 覃雪梅;基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成[D];北京工業(yè)大學;2016年

2 劉q

本文編號：2737215