【摘要】：理解蛋白質與配體的相互作用對于新藥的研發(fā)至關重要。研究蛋白質-小分子(Protein-Ligand,P-L)對接的目的在于通過已知配體小分子和目標蛋白質3D結構來預測和評估其復合物的3D構象。隨著已解析蛋白質單體結構的數(shù)量不斷增加,促使運用計算方法預測P-L對接后復合物高精度3D構象成為藥物發(fā)現(xiàn)過程中的關鍵環(huán)節(jié)。相對于傳統(tǒng)的剛性對接,P-L柔性對接具有采樣空間巨大的特點。因此,本文在對P-L柔性對接關鍵技術分析基礎之上,側重于柔性對接關鍵技術重要組成部分的采樣算法展開了如下研究:1、分析了P-L柔性對接過程中的關鍵技術問題。提出P-L柔性對接過程中構象空間采樣和候選復合體判別打分兩個中心問題,并把這兩個中心問題進一步細分為Protein的柔性、Ligand的準備、構象空間的采樣方法、打分函數(shù)、對復合物對接結果的重打分與后期處理等子問題,著重強調了采樣算法在整個P-L柔性對接過程中的重要性。2、在Rosetta平臺上應用集合對接協(xié)議。對傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用集合對接的方法進行擴展。通過聯(lián)合幾何距離約束(geometric distance constraints,GDC)和重新優(yōu)化重組受體側鏈(repacking receptor side-chain,RRSC)的方法生成和選擇有代表性結構作為對接模板。實驗結果表明,使用集合對接協(xié)議對于那些傳統(tǒng)方法不能過獲得滿意預測結果的目標,能夠產生和識別出更多正確的復合物構象。3、基于傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用副本交換蒙特卡羅(replica exchange Monte Carlo,REMC)增強采樣算法進行擴展。通過引入多目標優(yōu)化帕累托(Pareto)邊沿信息,選擇非絕對占有優(yōu)勢低能量構象集合中最具代表性的結構作為交換的副本,有效地調整副本交換的策略,促使傳統(tǒng)REMC算法快速收斂到較低能量狀態(tài)。通過對蒙特卡羅(Monte Carlo,MC)、REMC、多目標REMC(multi-objective optimizationREMC,MO-REMC)和混合MO-REMC(hybrid MO-REMC,HMO-REMC)四種采樣算法的預測結果進行深度分析后表明。本文提出的MO-REMC和HMO-REMC增強采樣算法在Rosetta Ligand協(xié)議中表現(xiàn)出高效的性能,在基于綁定能評估的柔性對接結構預測中有著令人印象深刻的準確性。4、對傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用自適應溫度REMC(adaptive temperature REMC,AT-REMC)算法進行擴展。AT-REMC算法使用相鄰鏈之間平均接受率信息作為衡量指標及時調整傳統(tǒng)REMC算法運行過程中的溫度參數(shù),促使REMC采樣算法能夠在不斷迭代過程中以較快的速度平穩(wěn)收斂。本文還對MC、自適應溫度MC(adaptive temperature MC,AT-MC)、REMC以及AT-REMC四種采樣算法生成的預測結果進行性能分析。實驗結果表明,AT-REMC采樣算法能夠在迭代過程中不斷地調整相應的溫度參數(shù),在P-L柔性對接過程中能夠明顯提高預測構象的精度,加快采樣收斂的速度。本文的貢獻主要體現(xiàn)在以下四個方面:首先,相對于剛性對接,提出了在P-L柔性對接關鍵技術中構象空間采樣和候選復合體判別打分兩個中心問題,并把這兩個問題進一步細分為多個切實可行的子問題逐一加以解決。其次,從Protein的柔性表達出發(fā),使用GDC和RRSC方法分別生成和選擇有代表性結構作為初始構象對接模板,對傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用集合對接的方法進行擴展。第三,從P-L柔性對接構象空間的采樣方法入手,原創(chuàng)性地提出MO-REMC和HMO-REMC增強采樣算法,極大地提高了現(xiàn)有協(xié)議構象空間的采樣效率。最后,使用AT-REMC采樣算法對原有Rosetta Ligand柔性對接協(xié)議進行擴展。實驗結果表明,這些手段和方法對P-L柔性對接過程中復合物的成功預測起到了有益的推進作用,對后續(xù)相關研究具有重要的參考價值。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R91

【參考文獻】

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本文編號：2726458