【摘要】：目的:新藤黃酸(Gambogenic acid,GNA)是藤黃(Gamboge)中主要抗腫瘤活性成分之一。研究表明,GNA抗腫瘤譜廣,對多種腫瘤細胞有抑制作用,治療腫瘤療效顯著且毒性低。但因水溶性差、半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等缺點限制了臨床上的應用。本課題以非離子表面活性劑泡囊(Nonionic surfactant vesicles,NISVs)為藥物載體,以GNA為藥物模型,以葉酸-聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(FA-PEG_(2000)-DSPE)為靶向配體修飾在泡囊表面,制備葉酸修飾的新藤酸非離子表面活性劑泡囊(FA-GNA-NISVs),旨在改善GNA的水溶性差,半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等不足,為GNA基礎研究提供理論支持。方法:(1)采用改良的乙醇注入法制備葉酸修飾的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊,以非離子表面活性劑司盤60(Spans60),膜穩(wěn)定劑膽固醇(Chol)和聚乙二醇硬脂酸(PEG-SA)為膜材,經過靶向配體FA-PEG_(2000)-DSPE修飾而成,并通過單因素考察和正交試驗優(yōu)化泡囊工藝,確定最優(yōu)處方。(2)通過以下手段對FA-GNA-NSVs進行表征:透射電鏡(TEM)觀察其外觀形態(tài),激光粒度儀測定其平均粒徑、Zeta電位和多分散系數(shù)(PDI),HPLC法測定其包封率(EE%),差示量熱掃描儀對其進行DSC分析,分別對其考察在4℃冰箱和25℃環(huán)境下放置30 d的物理穩(wěn)定性,采用透析法模擬正常細胞環(huán)境下評價其體外釋放特性;(3)以SPF級SD大鼠為動物模型,評價FA-GNA-NISVs在大鼠體內的藥物代謝動學行為;(4)以家兔為動物模型,分別以血管刺激性試驗和溶血性試驗,對FA-GNA-NISVs的安全性進行評價。結果:(1)通過正交設計優(yōu)化的FA-GNA-NISVs最優(yōu)處方為Span60:25.0 mg,Chol:20.0 mg,PEG-SA:7.0 mg,FA-PEG_(2000)-DSPE:3 mg,GNA:7.0 mg,無水乙醇3.0 mL,DMSO:150.0μL,純水25.0 mL;(2)TEM觀察FA-GNA-NISVs表面光滑圓整,不粘連;平均粒徑(161.85±1.19)nm,Zeta電位(-27.33±0.33)mV;多分散系數(shù)0.065±0.026,包封率(87.84±0.0060)%;DSC分析表明,所制備的FA-GNA-NISVs已經把GNA包載在其中,GNA不再是結晶態(tài)而是形成了新的相態(tài);在4℃冰箱和25℃室溫環(huán)境中保存,FA-GNA-NISVs在30 d內能維持很好的穩(wěn)定性;體外釋放研究顯示FA-GNA-NISVs持續(xù)釋放12 h,累計釋放率為(67.49±0.0015)%,具有緩慢且持續(xù)釋放藥物的特質,符合First-order kinetics方程;(3)大鼠體內藥動學結果顯示,單次尾靜脈注射GNA、GNA-NISVs及FA-GNA-NISVs后,FA-GNA-NISVs的AUC、C_(max)、t_(1/2)、MRT約為GNA原料藥的5.4、4.4、2.4、1.2倍;(4)血管刺激性試驗表明:FA-GNA-NISVs對血管的刺激性較GNA原料藥溶液對血管的刺激性明顯減小;溶血性試驗也表明:FA-GNA-NISVs在240 min內無溶血現(xiàn)象。結論:本實驗結果顯示:所制備的FA-GNA-NISVs成類球型,粒徑大小均勻,包封率高,穩(wěn)定性好,具有一定的緩釋作用,能夠提高GNA的半衰期、減輕GNA對血管的刺激性,提高生物利用度,有望成為一種新型包載GNA的藥物遞送系統(tǒng)。
【學位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943;R96
【圖文】：

前 言究進展Gamboge）是藤黃科植物藤黃（Garcinia hanbu，新藤黃酸（Gambogenic acid，GNA）是中藥學成分之一，結構式見圖1。GNA較強的抗腫瘤胞周期進展和抑制腫瘤血管生而產生。它抗腫能選擇性地作用于腫瘤細胞，而對正常動物造生影響，對肺癌[2-3]、胰腺癌[3]、肝癌[4-5]等都具，GNA脂溶性強，體內消除快、滯留時間短，酸性難溶的藥物）等缺點，嚴重限制其在臨床

[7]，如圖2。NISVs是在脂質體的基礎上發(fā)而來的，但它以毒性低、生物相容性好、可降解的非離子表面活性劑代替磷脂作為膜材，不僅具有脂質體的優(yōu)勢，還克服了脂質體物理穩(wěn)定差的缺點。NISVs具有的雙層分子膜結構，使其既具有包載親水性藥物，又可包裹親脂性藥物的優(yōu)點。此外，NISVs可以賦予藥物更好的生物相容性和被動靶向性，可以延長藥物的在體內的循環(huán)時間，提高生物利用度。

【參考文獻】

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本文編號：2724976