【摘要】：卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)惡性腫瘤之一,發(fā)病率占第三位,死亡率在各類(lèi)婦科癌癥中居首位。有75%的卵巢癌患者在確診時(shí)處于III期和IV期,5年生存率僅為25%。近年來(lái),化療耐藥的問(wèn)題日益凸顯,統(tǒng)計(jì)顯示80%的晚期卵巢癌患者在治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā),常伴有嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題,是造成患者死亡的重要原因之一。因此,研發(fā)新型的小分子候選藥物對(duì)于卵巢癌的治療具有非常重要的意義。同時(shí),研究顯示,STAT3通路與卵巢癌有密切的關(guān)系,持續(xù)活化的STAT3能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖,抑制凋亡,誘導(dǎo)血管生成,幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視等,同時(shí)也與卵巢癌耐藥相關(guān)。因此,我們課題組致力于研發(fā)治療卵巢癌的新型小分子藥物,并且能靶向STAT3信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)室前期篩選發(fā)現(xiàn),化合物106與STAT3蛋白結(jié)合效果明顯,與現(xiàn)有的STAT3抑制劑效果相當(dāng)。但是,它的抑制活性和穩(wěn)定性都還有待提高。所以,本課題基于前期結(jié)果對(duì)化合物106進(jìn)行了結(jié)構(gòu)多樣性的改造。對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較全面的分析,同時(shí)考慮到空間位阻,電子效應(yīng),并借鑒現(xiàn)有STAT3抑制劑的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)等方面的因素,設(shè)計(jì)了5個(gè)方向的改造,包括對(duì)哌啶并噻吩母核的探索,Linker區(qū)域的探索,優(yōu)勢(shì)取代基的探索等,以期獲得結(jié)構(gòu)新穎,理化性質(zhì)好,并對(duì)卵巢癌具有優(yōu)良抑制效果的STAT3候選化合物。之后,我們對(duì)得到的化合物進(jìn)行了全面的篩選,發(fā)現(xiàn)具有哌啶并噻吩環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物Z7為優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu),不僅理化性質(zhì),體內(nèi)穩(wěn)定性得到改善,而且在體內(nèi)外生物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)良好。Z7的抗卵巢癌增殖活性IC_(50)為0.20μM,與陽(yáng)性化合物STAT3抑制劑BP-1-102相比,活性提升18倍;與卵巢癌一線化療藥物紫杉醇相比,提升7倍;與106相比,活性提升大于75倍。此外,Z7能顯著抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,并且能抑制STAT3磷酸化。在體內(nèi)試驗(yàn)中,Z7能顯著抑制小鼠體內(nèi)卵巢癌腫瘤塊的生長(zhǎng),同時(shí)降低p-STAT3表達(dá)水平。由此可見(jiàn),Z7有望成為一個(gè)通過(guò)靶向STAT3的治療卵巢癌的臨床前候選藥物。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【圖文】：

征、前期病變、轉(zhuǎn)移方式、分子水平、化療方案和預(yù)后等方面也有很大的差異，(表 1.1)。漿液性癌在所有卵巢和輸卵管癌中最為常見(jiàn)。根據(jù)組織分化的程度可進(jìn)一步采用2級(jí)分類(lèi)(圖1.1)：卵巢高級(jí)漿液性癌(High-gradeserouscarcinoma,HGSC)和卵巢低級(jí)漿液性癌(Low-grade serous carcinoma, LGSC)。其中高級(jí)漿液性卵巢癌在診斷中最為常見(jiàn)。腫瘤具有嚴(yán)重的核異型性，高核-胞質(zhì)比和豐富的有絲分裂的特點(diǎn)，呈囊性或者囊實(shí)性，囊內(nèi)充滿(mǎn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，常伴有 TP53 基因突變。低級(jí)漿液性卵巢癌(Low-grade serous carcinoma, LGSC)顯示具有乳頭狀結(jié)構(gòu)，但只有輕微的核性和較低的核-胞質(zhì)比，常伴有 BRAF 與 KRAS 基因突變。漿狀管

2018 年華東師范大學(xué)碩士學(xué)位畢業(yè)論文將對(duì)治療卵巢癌產(chǎn)生重大的影響(圖 1.3)。近年來(lái)，靶向療法取得了很多重大突破，尤其是在復(fù)發(fā)和耐藥的卵巢癌治療中，可以延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，彌補(bǔ)化療藥物的不足。并且，靶向療法可以根據(jù)腫瘤的分子特性來(lái)選擇治療方案，具有特異性，最大程度減小不良反應(yīng)，使我們的更接近個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代。目前，靶向多種小分子抑制劑和單克隆抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括 VEGF 抑制劑、PARP 抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等[24]。以下將對(duì)研發(fā)進(jìn)展較快的一些靶向藥物進(jìn)行說(shuō)明。

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5 王s

本文編號(hào)：2721640