【摘要】：腫瘤血管的生成在腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移發(fā)展過程中起著重要作用。VEGF是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子。VEGF在血管形成及遷移過程中起重要調(diào)節(jié)作用,并在多種惡性腫瘤中過度表達(dá),與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。VEGFR-2是受體酪氨酸激酶家族中的一種,通過與其配體VEGF結(jié)合產(chǎn)生一系列生化和生理過程,促使新生血管形成。VEGF/VEGFR-2信號通路的抑制被認(rèn)為是腫瘤治療的有效策略。二芳基脲片段已被證實(shí)是抑制VEGF/VEGFR-2信號通路的重要藥效團(tuán),研究表明四氫異喹啉類化合物具有良好的抗腫瘤活性。本文根據(jù)藥效團(tuán)雜化策略,將二芳基脲與四氫異喹啉片段雜合得到了新的二芳基脲類雜合體,設(shè)計(jì)并合成了19個四氫異喹啉-二芳基脲類化合物。所合成化合物均通過質(zhì)譜、核磁共振譜、紅外光譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,并且對所合成化合物進(jìn)行了生物學(xué)活性評價。以吉非替尼為陽性對照,采用MTT法考察了目標(biāo)化合物對A549,MCF-7和PC-3細(xì)胞增殖的影響;以索拉非尼為陽性對照,采用IF法測定了目標(biāo)化合物對VEGF/VEGFR-2信號通路的影響,另外,通過管形成實(shí)驗(yàn)測定了化合物對HUVEC血管形成的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,化合物9k和9s顯示出最強(qiáng)的抗增殖活性,優(yōu)于陽性對照吉非替尼,IF實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以抑制VEGFR-2的自磷酸化,并在一定程度上下調(diào)VEGFR-2的表達(dá),管形成實(shí)驗(yàn)表明其對HUVEC管形成有一定的抑制作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R91;R96
【圖文】：

作用于 VEGFR-2 信號通路的四氫異喹啉-二芳基脲類化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)評價3.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論DAPI VEGFR-2 Phospho-VEGFR-2 Merge

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2717371