【摘要】：不良的 ADMET(Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,and Toxicity)性質(zhì)是藥物研發(fā)失敗的重要原因,隨著化學(xué)合成和生物篩選能力的飛速提高,大量化合物急需進(jìn)行早期ADMET性質(zhì)研究,許多中、高通量的體外測(cè)試技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。而計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)作為一類更加高效與經(jīng)濟(jì)的技術(shù)可以顯著提高化合物ADMET性質(zhì)研究的能力,加快藥物研發(fā)的進(jìn)程。本論文旨在利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)化合物的血漿蛋白結(jié)合率和內(nèi)分泌干擾特性,主要內(nèi)容如下所述。第一章詳細(xì)介紹了課題研究中使用的定量/定性構(gòu)效關(guān)系(Quantitative/Qualitative Structure-Activity Relationship,QSAR)方法的研究過(guò)程,包括數(shù)據(jù)處理、分子結(jié)構(gòu)表征、(定量、單標(biāo)簽及多標(biāo)簽分類)模型構(gòu)建的常用機(jī)器學(xué)習(xí)方法和模型評(píng)價(jià)等。血漿蛋白結(jié)合率作為一個(gè)重要的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在藥物研究中具有重要的意義,因此,在論文的第二章我們構(gòu)建了化合物血漿蛋白結(jié)合率的預(yù)測(cè)模型。該研究首先收集得到了一個(gè)由967個(gè)藥物分子構(gòu)成的訓(xùn)練集,然后結(jié)合6種機(jī)器學(xué)習(xí)算法和26個(gè)分子描述符構(gòu)建了回歸模型,用于預(yù)測(cè)化合物的血漿蛋白結(jié)合分?jǐn)?shù)。我們還使用兩種一致性策略構(gòu)建了組合模型,結(jié)果表明一致性模型相比單個(gè)模型存在一定的優(yōu)勢(shì)。所有的模型通過(guò)內(nèi)部10折交叉驗(yàn)證和三個(gè)多樣的外部測(cè)試集進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)估,其中三個(gè)測(cè)試集分別由242個(gè)藥物分子、397個(gè)環(huán)境化合物和231個(gè)新設(shè)計(jì)的分子構(gòu)成,模型對(duì)整個(gè)測(cè)試集預(yù)測(cè)的平均絕對(duì)誤差(Mean Absolute Error,MAE)范圍是0.126到0.178。本研究中我們根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)測(cè)試技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)分析了實(shí)驗(yàn)誤差近似為0.061,此外考慮到結(jié)合率0-1的范圍,0.126到0.178的誤差表明我們的模型獲得了合理的可靠性。最后,我們對(duì)影響血漿蛋白結(jié)合的關(guān)鍵分子描述符進(jìn)行了分析,從而可以輔助模型的解釋;同時(shí)還定義了模型的應(yīng)用域,這將有助于模型的合理使用�；衔飪�(nèi)分泌干擾性已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題,也是藥物毒副作用的一種,因此對(duì)廣泛應(yīng)用中的化合物進(jìn)行內(nèi)分泌干擾特性預(yù)測(cè)研究具有重要的意義。為此我們?cè)谡撐牡牡谌聵?gòu)建了化合物內(nèi)分泌干擾性的預(yù)測(cè)模型。首先我們從Tox21收集了 6個(gè)內(nèi)分泌相關(guān)靶標(biāo)的調(diào)節(jié)劑數(shù)據(jù),通過(guò)整合獲得了一個(gè)分別由294個(gè)和73個(gè)分子構(gòu)成的多標(biāo)簽訓(xùn)練集和測(cè)試集,同時(shí)為每個(gè)靶標(biāo)分別整合了一個(gè)單標(biāo)簽訓(xùn)練集和測(cè)試集,然后我們分別構(gòu)建了多靶標(biāo)單標(biāo)簽和多標(biāo)簽?zāi)Ｐ陀糜陬A(yù)測(cè)化合物的內(nèi)分泌干擾特性。為了處理數(shù)據(jù)不平衡問(wèn)題,我們使用多次隨機(jī)欠采樣結(jié)合投票分類的策略,為每個(gè)靶標(biāo)分別構(gòu)建單標(biāo)簽?zāi)Ｐ?然后我們結(jié)合5種多標(biāo)簽分類方法和12種指紋構(gòu)建多標(biāo)簽?zāi)Ｐ�。結(jié)果表明,所有靶標(biāo)的單標(biāo)簽?zāi)Ｐ投极@得了合理的可靠度,而多標(biāo)簽?zāi)Ｐ椭蠰abel Powerset這種能夠考慮到靶標(biāo)之間相互作用關(guān)系的算法結(jié)果最好。此外為了便于比較和分析,我們將每個(gè)靶標(biāo)的最好的單標(biāo)簽?zāi)Ｐ徒M合起來(lái)以獲得多標(biāo)簽預(yù)測(cè),結(jié)果表明多標(biāo)簽?zāi)Ｐ偷念A(yù)測(cè)準(zhǔn)確度相比組合最優(yōu)的單標(biāo)簽?zāi)Ｐ痛嬖陲@著的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的單標(biāo)簽?zāi)Ｐ蛯?duì)具有“多標(biāo)簽”特性的陰性樣本預(yù)測(cè)易為假陽(yáng),而多標(biāo)簽?zāi)Ｐ湍軌蚝芎玫貜浹a(bǔ)這一缺陷。所以我們的研究說(shuō)明,通過(guò)多標(biāo)簽建模策略,利用所研究靶標(biāo)之間的相互作用關(guān)系,可以提升內(nèi)分泌干擾物預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度。最后一章為全文總結(jié)。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TP181;R96
【圖文】：

１．２計(jì)算毒理學(xué)逡逑毒理學(xué)是一門(mén)研宄外界環(huán)境中的化合物進(jìn)入機(jī)體后對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害及其作用機(jī)制逡逑的一門(mén)學(xué)科，為保護(hù)生物體的安全和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的平衡提供了科學(xué)依據(jù)。一些可能對(duì)逡逑機(jī)體產(chǎn)生損傷作用的外來(lái)物質(zhì)在日常生活中無(wú)處不見(jiàn)，包括生活中的日用品、化妝品、逡逑食物添加劑、藥品、農(nóng)藥、各種環(huán)境污染物和工業(yè)化學(xué)物質(zhì)（如滅火器中的阻燃劑、塑逡逑料制品中的增塑劑）等。而大多數(shù)化合物缺乏全面的安全性評(píng)價(jià)［１４］，所以需要加快對(duì)它逡逑們進(jìn)行毒理學(xué)研宄，以及時(shí)阻止有害物質(zhì)的繼續(xù)使用，保障生物體的健康和安全。長(zhǎng)期逡逑以來(lái)毒理學(xué)研究的主要方法是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但動(dòng)物研宄成本高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力且違背動(dòng)物保護(hù)逡逑倫理，所以依據(jù)歐盟的邋ＲＥＡＣＨ邋（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ａｉｒｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ邋ａｎｄ邋Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ邋ｏｆ逡逑Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）要求研究者應(yīng)該逐漸減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，轉(zhuǎn)而借助一些更加快捷且逡逑經(jīng)濟(jì)的體外測(cè)試或計(jì)算方法。隨著高通量技術(shù)的廣泛應(yīng)用，體外毒性測(cè)試方法也得到了逡逑發(fā)展。計(jì)算毒理學(xué)就是使用計(jì)算方法進(jìn)行化合物的毒性預(yù)測(cè)，它是體外和體內(nèi)毒性分析逡逑方法的補(bǔ)充，可以用于化合物的篩選、指導(dǎo)毒性測(cè)試、減少后期研宄的失敗率。當(dāng)前，逡逑基于計(jì)算的毒理學(xué)研宄方法主要有４種即：逡逑（１）定量／定性構(gòu)效關(guān)系［１６］邋（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ／邋Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ邋Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，逡逑

確度不會(huì)超過(guò)建模所用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精確度，所以如性差異（或單個(gè)數(shù)據(jù)集實(shí)驗(yàn)誤差大于３０％），我們?cè)摂?shù)據(jù)），因?yàn)檫@種情況下構(gòu)建的模型是不可靠的件能夠進(jìn)行上述操作，比如ＣｈｅｍＡｘｏｎ［２７１邋（學(xué)術(shù)ｅｎｔ＾２８］（商業(yè)）、ＲＤＫｉｔ邋ｐｒｏｇｒａｍ邋ｔｏｏｌｓ［２９］（免費(fèi)）、ＬＫＮＩＭＥ［３１］（免費(fèi)）、ＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔ［３２］（商業(yè)）等。便捷，人工干預(yù)依然必不可少。對(duì)于成千上萬(wàn)條記數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，或者僅僅核對(duì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的化合，每一個(gè)分子都可以獲得其正確的結(jié)構(gòu)，而其活性以通過(guò)構(gòu)建一致性模型，將那些被所有模型都預(yù)測(cè)方法已被成功應(yīng)用于Ａｍｅｓ邋ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ研究中［２４］疑分子進(jìn)行文獻(xiàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其中３１個(gè)（？２２．２％）測(cè)的方法可以用來(lái)提高活性數(shù)據(jù)質(zhì)量。逡逑

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王廷廷;;農(nóng)藥專利化合物的前世今生[J];農(nóng)藥市場(chǎng)信息;2016年28期

2 王輝;Ponmani Jeyakkumar;Sangaraiah Nagarajan;孟江平;周成合;;傒類化合物研究與應(yīng)用[J];化學(xué)進(jìn)展;2015年06期

3 童建軍;;非金屬及其化合物相關(guān)新型試題易錯(cuò)提醒[J];中學(xué)生數(shù)理化(高一版);2015年11期

4 ;FEMA公布的第26批GRAS化合物名單[J];香料香精化妝品;2013年05期

5 沈英;;一種新型二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其藥物組合物[J];乙醛醋酸化工;2013年06期

6 ;更正[J];徐州師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2009年02期

7 陳仕玉;胡建輝;王曉艷;楊景周;;硅鉬間化合物的研究及應(yīng)用[J];山東陶瓷;2007年02期

8 池n 一也;坂gq 恒;^兲

本文編號(hào)：2714641