【摘要】：非布司他廣泛用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療,由于其不良反應(yīng)少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛風(fēng)治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。本文設(shè)計(jì)了一條非布司他的合成路線,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其可行性,同時(shí)優(yōu)化了工藝。主要內(nèi)容如下:第一章:介紹了痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、治療痛風(fēng)的藥物分類及特點(diǎn),概述了藥物非布司他及其作用機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué),并重點(diǎn)介紹了其合成方法,為本課題的提出和實(shí)施提供了理論支持。第二章:在逆合成分析基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了一條以4-羥基硫代苯甲酰胺6為起始原料合成非布司他的工藝路線。硫代苯甲酰胺6經(jīng)Hantazsch環(huán)合得到噻唑環(huán)化合物5,又經(jīng)Duff反應(yīng)后在羥基的鄰位引入甲�；芍虚g體4,再經(jīng)NH_4OAc/NaClO_2成功的把醛基轉(zhuǎn)換為氰基,然后通過(guò)Williamson反應(yīng)將酚羥基醚化得到化合物2,最后對(duì)噻唑環(huán)上的酯基經(jīng)堿性條件下水解及后續(xù)的酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,此路線經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)可以成功合成非布司他,總收率為32%。第三章:在非布司他合成路線中,NH_4OAc/NaClO_2體系實(shí)現(xiàn)了由芳醛到芳腈的直接轉(zhuǎn)化,嘗試將該反應(yīng)體系運(yùn)用于其他芳醛底物的拓展,結(jié)果顯示該反應(yīng)體系可以將不同取代基的芳醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐叉氯亞胺或芳腈。總結(jié)全文,非布司他的較佳合成路線如下:以4-羥基硫代苯甲酰胺為原料,在乙醇中與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5(93.2%)。在濃硫酸的催化下,5與烏洛托品經(jīng)Duff反應(yīng)得到甲�；衔�4,收率為65.3%;隨后,采用NH_4OAc/NaClO_2體系實(shí)現(xiàn)了由醛基到氰基的直接轉(zhuǎn)換得到中間體3(69.4%),并通過(guò)與溴代異丁烷的Williamson親核取代反應(yīng)得到酚醚中間體2(81.4%),最后經(jīng)氫氧化鈉水解及濃鹽酸酸化以91.8%的收率得到非布司他。該路線反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)單,所用的原料廉價(jià)易得,產(chǎn)品純度高,有較好的工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用前景。進(jìn)一步嘗試將NH_4OAc/NaClO_2體系拓展到普通芳醛底物,合成了一系列芐叉氯亞胺或芳腈化合物。
【圖文】：

化合物5的1H-NMR譜圖

化合物5的13C-NMR譜圖
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 鐘靜雯;劉曉玲;朱俊發(fā);賴德培;;痛風(fēng)從腎論治淺析[J];中國(guó)民族民間醫(yī)藥;2017年24期

2 郝紅;;痛風(fēng):千萬(wàn)別不痛不理[J];農(nóng)村百事通;2018年10期

3 李晨;曾學(xué)軍;;中國(guó)痛風(fēng)石手術(shù)治療文獻(xiàn)回顧[J];中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志;2018年01期

4 劉茜;;1例巨大痛風(fēng)石患者的圍術(shù)期護(hù)理[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2016年76期

5 孫卓貴;王震環(huán);施艷玲;姜海娜;張書(shū)君;;對(duì)慢性砂礫性痛風(fēng)石的超聲特征研究[J];醫(yī)療裝備;2015年18期

6 陳莎莎;;老年痛風(fēng)石破潰患者的護(hù)理[J];中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志;2014年12期

7 李國(guó)新;;足踝部痛風(fēng)石的手術(shù)治療效果研究[J];河北醫(yī)藥;2015年10期

8 王建華;;拒絕痛風(fēng)“造訪”,秘籍全在這里[J];祝您健康;2018年04期

9 王建華;;拒絕痛風(fēng)“造訪”[J];家庭科技;2018年06期

10 呂傳彬;;痛風(fēng)——尿酸蓄積體內(nèi)所致[J];現(xiàn)代養(yǎng)生;2017年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 熊亞;宋志強(qiáng);閻衡;郝飛;楊希川;;眼部痛風(fēng)石一例[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十八次全國(guó)皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2012年

2 許樹(shù)柴;王海洲;盧頌華;李想;;痛風(fēng)石的中西醫(yī)結(jié)合圍手術(shù)期治療——附20例病例報(bào)告[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)圍手術(shù)期專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨第二屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)專題研討會(huì)論文集[C];2007年

3 趙云珍;;手術(shù)結(jié)合中藥治療足部巨大痛風(fēng)石9例體會(huì)[A];2016年浙江省骨科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

4 詹海華;闞世廉;宮可同;周強(qiáng);魯毅軍;李瑞華;;手部痛風(fēng)石的手術(shù)治療體會(huì)[A];第二十一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)暨骨傷科分會(huì)換屆大會(huì)論文匯編[C];2014年

5 劉湘源;;難治性痛風(fēng)石痛風(fēng)的治療[A];全國(guó)第七屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

6 張婷;許偉紅;葉綠;薛靜;吳華香;;初發(fā)骨內(nèi)痛風(fēng)石模擬骨腫瘤17例分析[A];2016年浙江省風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨風(fēng)濕免疫病診療進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2016年

7 許樹(shù)柴;王海洲;盧頌華;李想;;痛風(fēng)石的中西醫(yī)結(jié)合圍手術(shù)期治療(附20例病例報(bào)告)[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)骨傷分會(huì)第四屆第二次會(huì)議論文匯編[C];2007年

8 張瑜;韓素琴;曹琳;;12例手足小關(guān)節(jié)痛風(fēng)石取出術(shù)的圍手術(shù)期護(hù)理[A];2016年浙江省手外科暨顯微外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

9 姜吉宏;呂亮;黃濤;許宇達(dá);趙昌明;;微創(chuàng)膝關(guān)節(jié)鏡在清理巨大痛風(fēng)石中的臨床療效觀察[A];2014年浙江省骨科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2014年

10 馬寶東;;急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療[A];全國(guó)第七屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 沈怡澄 茅建春;痛風(fēng)及其治療和預(yù)防[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2018年

2 本報(bào)記者 王宇潤(rùn);莫讓痛風(fēng)困住年輕的身體[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2018年

3 廣東省第二人民醫(yī)院 鄭少玲 高龍;管住孩子的嘴 別讓痛風(fēng)來(lái)“偷襲”[N];健康報(bào);2018年

4 本報(bào)記者 白毅;為我國(guó)痛風(fēng)診療提供規(guī)范化臨床指導(dǎo)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2016年

5 莫鵬;三類痛風(fēng)止疼藥 選對(duì)用準(zhǔn)更見(jiàn)效[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2017年

6 李學(xué)燕;當(dāng)心被痛風(fēng)盯上[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

7 本報(bào)記者 周穎;周乃玉談痛風(fēng)[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2000年

8 張開(kāi)富;痛風(fēng)石宜盡早切除[N];家庭醫(yī)生報(bào);2008年

9 張開(kāi)富;為何必須切除痛風(fēng)石[N];健康報(bào);2006年

10 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科學(xué)主任 張奉春;痛風(fēng)用藥需個(gè)性化選擇[N];健康報(bào);2019年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 宋娓;中國(guó)漢族男性人群TGF-β1基因多態(tài)性與痛風(fēng)遺傳易感性的相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 汪峰;非布司他合成工藝研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

2 童曉霞;硬脂酸激活NLRP3炎性體參與痛風(fēng)炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2018年

3 黃麗;ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性與鄂西南人群痛風(fēng)、高尿酸血癥的相關(guān)性研究[D];湖北民族學(xué)院;2018年

4 樊海瑞;痛風(fēng)寧膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其抗痛風(fēng)藥效學(xué)研究[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

5 李晨;基于半結(jié)構(gòu)化訪談法分析痛風(fēng)石患者的手術(shù)決策影響因素[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

6 朱偉堅(jiān);N~6-(2-羥乙基)-腺苷對(duì)痛風(fēng)大鼠抗炎鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的研究[D];中國(guó)計(jì)量大學(xué);2017年

7 羅嬌;CD14參與痛風(fēng)自發(fā)緩解機(jī)制[D];廈門(mén)大學(xué);2017年

8 黃夢(mèng)玲;知黃痛風(fēng)湯的指紋圖譜及對(duì)痛風(fēng)的藥效學(xué)研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 李青;我國(guó)川東北地區(qū)痛風(fēng)患者痛風(fēng)石形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其治療后的療效評(píng)價(jià)分析[D];川北醫(yī)學(xué)院;2018年

10 胡昌倫;痛風(fēng)的診治進(jìn)展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

，

本文編號(hào)：2698754