【摘要】：Aurora激酶在細胞有絲分裂過程中發(fā)揮著重要的作用,作為絲氨酸/蘇氨酸激酶超家族成員之一,Aurora激酶家族參與中心體成熟、紡錘體形成、染色體分離和胞質分裂等多個有絲分裂過程中的重要事件。在人等哺乳動物細胞中該激酶家族包含三種亞型,分別命名為Aurora A、Aurora B和Aurora C。由于Aurora激酶與腫瘤發(fā)生和形成有著密切的聯(lián)系,因而成為近年來研究抗腫瘤的熱門靶點。目前已開發(fā)出AZD1152、VX-680/MK-0457、AT9283、MLN8054和AMG900等多個小分子Aurora激酶抑制劑,這些候選藥物正在臨床試驗階段。酞嗪酮類化合物具有抗腫瘤、抗真菌、抗過敏和抗高血壓等多種生物活性,對Aurora激酶也有一定的抑制作用。本論文選取酞嗪酮作為活性骨架結構,設計、合成了17個2,4-二取代的酞嗪酮化合物,并對其體外抗腫瘤活性、Aurora激酶抑制能力及其機制、分子對接模擬、細胞周期阻滯等活性進行了初步研究。首先,以鄰苯二甲酸酐為原料,在加熱的條件下與水合肼反應生成1,4-二酮酞嗪,并在三溴氧磷及乙酸作用下轉化為4-溴酞嗪酮母核;然后用合成的對氯甲基苯甲酰胺側鏈取代2-位氨基上氫原子,最后通過鈀配合物催化的鈴木縮合反應以及布赫瓦爾德-哈特維希反應得到目標化合物。MTT法實驗發(fā)現(xiàn),目標化合物對HeLa、A549、Hep-G2、Lo Vo和HCT-116等腫瘤細胞具有一定的增殖抑制活性,其中12b、12c、12f、12g與13a等5個化合物的抑制能力較強,活性最高的化合物12c對這些腫瘤細胞的IC_(50)值范圍為2.2?4.6μM;通過激酶-Glo發(fā)光激酶抑制實驗表明,化合物12c對Aurora A和Aurora B激酶抑制的IC_(50)值分別為118±8.1和80±4.2 nM。Western Blot實驗結果顯示化合物12c能明顯抑制HeLa細胞中Aurora A(Thr288)和Aurora B(Thr232)的磷酸化。計算機模擬分子對接試驗結果顯示化合物12c的2-位置的芐基用酰胺鍵延長后,不僅能充分占據(jù)與Aurora激酶的疏水口袋,而且酰胺鍵還分別與Aurora A的Asp287和Aurora B的Ala173氨基酸殘基發(fā)生氫鍵作用。此外,周期研究發(fā)現(xiàn)化合物12c通過調節(jié)周期調節(jié)因子cyclinB1與cdc2的表達將HeLa腫瘤細胞阻滯于G2/M期�？傊�,本論文的研究結果表明2,4-二取代酞嗪酮類化合物具有較強的Aurora激酶抑制作用和抗腫瘤活性,研究結果為進一步設計與合成2,4-二取代酞嗪酮類化合物提供了重要的理論基礎。
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914.5;R96

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