高變異藥物生物等效性試驗的界值確定及PK參數(shù)兩種評價方法比較

發(fā)布時間：2020-05-31 01:37

【摘要】：目的:近年來由于仿制藥的上市申請越來越多,高變異藥物的生物等效性評價越發(fā)受到關注。首先是其難以通過平均生物等效性的問題,最簡單有效的方式即為拓寬等效性界值,然而現(xiàn)有的界值由于其混合策略將導致一類錯誤的膨脹;其次是生物等效性評價需考慮兩個相關的終點指標AUC和C_(max),即多變量生物等效性分析。本研究旨在針對高變異藥物的生物等效性評價,探討上述兩個問題的最佳解決辦法。方法:1.基于EMA和FDA現(xiàn)有的等效性界值,并參考其他研究者的理論研究結果,提出新的平滑等效界值;通過模擬試驗,在設定的多種不同情境下,以一類錯誤率和檢驗效能為指標考察新界值的統(tǒng)計學性能。2.針對多變量生物等效性,考慮運用同時評價方法進行分析,將可信域法推廣到高變異的情況,再將聯(lián)合建模法應用于PK參數(shù),最后通過模擬試驗比較各種同時評價方法以及現(xiàn)行的單獨評價方法的優(yōu)劣。結果:首先等效性界值的模擬試驗顯示,在2×4交叉、GMR設為1.1的情況下,BELn界值在不同變異度變化時均能夠保持70%以上的檢驗效能;若變異系數(shù)為70%,BELn界值在2×4和3×3交叉設計下的一類錯誤率分別達到26.53%和29.25%。BELw界值在不同情境下的一類錯誤率均在5%左右;其在GMR=1.1、CV=70%時,2×4和3×3交叉設計的檢驗效能分別為32.95%、13.55%。BEL_EMA在2×4交叉時,GMR=1.1情況下檢驗效能均達到60%以上,GMR=1.34情況下一類錯誤率未超過15%;3×3交叉結果類似,檢驗效能略差,在70%的變異系數(shù)時為42.75%,對一類錯誤率的控制略優(yōu)于2×4交叉。BEL_FDA在2×4交叉情境下,CV=50%時一類錯誤率達到17.58%,高于同等條件下的BELn;3×3交叉設計下,CV=50%時檢驗效能為14.87%。其次是同時評價方法的比較。三種方法的變化趨勢是一致的,各方法的等效接受率隨著GMR的增加逐漸下降,隨著相關系數(shù)的增加而逐漸升高,隨CV的增加先下降后升高再下降。當GMR為1.0時,單獨評價法和聯(lián)合建模法的檢驗效能接近且均達到90%以上,而標準可信域法的檢驗效能不足80%。當GMR=1.1的情況下,設置不同的變異系數(shù)及相關系數(shù)時,標準可信域法的檢驗效能均明顯低于單獨評價法和聯(lián)合建模法。當兩藥物變異系數(shù)不等時,聯(lián)合建模法稍劣于單獨評價法。結論:1.對于高變異藥物生物等效性界值:BELw界值過于嚴格,不建議采用;BELn界值檢驗效能最佳,但在變異系數(shù)較高時對一類錯誤率的控制較差,需要進一步改進。2.對于兩終點指標同時評價方法:可信域方法檢驗效能明顯偏低,不推薦應用;聯(lián)合建模法盡管具有理論上的優(yōu)勢,卻顯示出略低于單獨評價的檢驗效能;目前單獨評價方法的檢驗效能和一類錯誤率均尚可,且在統(tǒng)計分析上更為簡單易行,因此推薦使用單獨評價方法。
【圖文】：

示意圖,約束圖,示意圖,模擬試驗