【摘要】：血液惡性腫瘤是一種原發(fā)于造血組織的惡性腫瘤,組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為白細胞異常增多或減少,嗜酸性粒細胞數(shù)增多,中性粒細胞彌漫性浸潤等。血液惡性腫瘤的病因至今尚未完全闡明,其發(fā)生、發(fā)展涉及遺傳、免疫缺陷、環(huán)境以及化學(xué)藥物感染等諸多方面。目前主要治療手段是放射治療、組合化學(xué)療法、骨髓移植和手術(shù)切除等,雖能改善部分病理癥狀,但傳統(tǒng)的細胞毒藥物毒性較大,具有骨髓抑制、免疫破壞等副作用,因此靶向小分子藥物成為當(dāng)前研發(fā)抗腫瘤藥物的熱點之一。PI3Kδ主要在造血細胞中表達,參與B細胞受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在B細胞的活化和增殖等方面有重要作用。PI3Kδ可以使磷脂酰肌醇2-磷酸(PIP2)3位羥基磷酸化,形成磷脂酰肌醇3-磷酸(PIP3)。PIP3作為第二信使識別蛋白激酶的N端結(jié)構(gòu)域,活化AKT的絲氨酸磷酸化位點(Ser473),并激活下游信號通路,從而調(diào)節(jié)細胞的的多個生物學(xué)過程。抑制PI3Kδ可以抑制AKT以及下游信號蛋白的磷酸化,抑制腫瘤細胞的增殖。抑制PI3Kδ還可以抑制細胞因子和炎性因子的產(chǎn)生,如IL-2、IL-4、IL-6等,抑制細胞遷移,減少炎癥浸潤。因此,選擇性的PI3Kδ抑制劑可以用于治療血液惡性腫瘤以及免疫細胞介導(dǎo)的疾病。本課題組在前期的研究中,基于PI3Kδ的結(jié)構(gòu)特點,利用構(gòu)象限制的設(shè)計理念,設(shè)計合成了新型喹唑啉酮類選擇性PI3Kδ抑制劑,發(fā)現(xiàn)了兩個高活性化合物,其選擇性優(yōu)于已上市的藥物CAL-101。在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,本研究以改變鉸鏈區(qū)結(jié)合基團為主要切入點進行化合物的設(shè)計。許多上市或進入臨床試驗的藥物分子中都存在3-氨基吡唑并吡啶結(jié)構(gòu)母核。3-氨基吡唑并吡啶衍生物具有廣泛的藥理活性和生物活性,如抗炎、抗癌、抗抑郁等。因此,本課題以3-氨基吡唑并耽淀結(jié)構(gòu)為鉸鏈區(qū)結(jié)合基團,期待其吡啶環(huán)上的氮原子與鉸鏈區(qū)的VAL828形成關(guān)鍵性氫鍵結(jié)合;在3-氨基吡唑并吡啶的5位引入氟原子、溴原子、芳環(huán)和芳雜環(huán)等作為親和性口袋結(jié)合基團;在喹唑啉酮環(huán)的3位引入苯基、三氟甲基苯基和2,6-二甲基苯基作為疏水區(qū)結(jié)合基團,設(shè)計了一系列新型喹唑啉酮衍生物。以2-羥基吡啶-3-甲腈為原料,將羥基轉(zhuǎn)化為氯代物后,與水合肼縮合,合成吡唑并吡啶-3-胺;或?qū)?-羥基吡啶-3-甲腈與溴反應(yīng)合成2-羥基-5-溴吡啶-3-甲腈后,再按同樣方法,合成5-溴-吡唑并吡啶-3-胺;將吡唑并吡啶-3-胺、5-溴-吡唑并吡啶-3-胺、5-氟-啦唑并吡啶-3-胺分別經(jīng)兩次�；磻�(yīng),合成1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體。將2-硝基-6-氟-苯甲酸分別與苯胺、2,6-二甲基苯胺和2-三氟甲基苯胺縮合成相應(yīng)的酰胺,再將硝基還原為胺;經(jīng)與氯乙酰氯反應(yīng)成環(huán),合成三個喹唑啉酮中間體。將喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段分別與1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物經(jīng)親核取代反應(yīng)聯(lián)接的同時脫去吡唑并吡啶1位的乙�；�,合成3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體,再脫去吡唑并吡啶3位的乙�；�,構(gòu)建系列Ⅰ化合物。在3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體的5位,通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),引入芳環(huán)和芳雜環(huán)構(gòu)建系列Ⅱ化合物;將系列Ⅱ化合物脫去乙�；�,合成系列Ⅲ化合物。體外PI3Kδ激酶活性試驗顯示,在1μM濃度下,大部分衍生物對PI3Kδ激酶抑制率較低,只有化合物20d對PI3Kδ激酶具有一定的抑制作用,抑制率為64.7%�？傊�,本研究以3-氨基吡唑并嘧啶結(jié)構(gòu)片段為鉸鏈區(qū)結(jié)合基團,設(shè)計合成了一系列新型喹唑啉酮類衍生物,但大多數(shù)化合物對PI3Kδ沒有活性,說明在化合物設(shè)計方面存在不足。但化合物20d對PI3Kδ有一定的抑制作用,這也為進一步的結(jié)構(gòu)修飾提供一定的參考依據(jù)。
【圖文】：

肌醇活性和激酶活性，根據(jù)其磷酸化底物、專一性、調(diào)節(jié)亞基和亞型結(jié)構(gòu)的不同，逡逑分為三類，Ｉ類、ＩＩ類和ＩＩＩ類。ＩＩ類包含三個：ＰＩ３ＫＣ２ｃｕ邋ＰＩ３ＫＣ２Ｐ、ＰＩ３ＫＣ２Ｙ。逡逑ＩＩＩ類為Ｖｐｓ３４，對細胞內(nèi)吞和囊泡轉(zhuǎn)換有重要作用［２］。如圖１．１所示，Ｉ類ＰＩ３Ｋ逡逑根據(jù)結(jié)合受體和調(diào)節(jié)亞基的不同又分為ＩＡ和ＩＢ類，根據(jù)基因編碼和催化亞基逡逑的不同，ＩＡ類又分為Ｈ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋｐ和ＰＩ３Ｋ５，催化亞基分別是ｐｌｌＯａ、ｐｌｌＯｐ、逡逑和ｐｌｌ０５0ＰＩ３Ｋ５屬于ＩＡ類ＰＩ３Ｋ，它是一個異二聚體，由ｐｌｌＯ催化亞基和一個逡逑ｐ８５調(diào)節(jié)亞基組成。催化亞基ｐｌｌＯＳ包含五個不同的結(jié)構(gòu)域：一個用來活化的激逡逑酶區(qū)、一個功能未知的螺旋區(qū)、一個與細胞膜相結(jié)合的Ｃ２區(qū)、一個ＲＡＳ結(jié)合區(qū)逡逑和一個與Ｐ８５調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的受體結(jié)合區(qū)，由Ｐ／／ＯＣＤ基因編碼［３，４］。Ｐ８５調(diào)節(jié)逡逑亞基主要由一個與ｐｌｌＯＳ催化亞基結(jié)合的結(jié)合區(qū)和兩個ＳＨ２同源結(jié)構(gòu)域組成，逡逑與上游磷酸化的酪氨酸殘基相互作用，由Ｐ／幻？３基因編碼，引起催化亞基Ｐ１１０５逡逑的膜轉(zhuǎn)位和活化。ＰＩ３Ｋ５磷酸化ＰＩＰ２的３位上的羥基，形成ＰＩＰ３，激活下游信逡逑號通路。從而調(diào)節(jié)細胞的生長和增殖［５］。逡逑＾邋ＰＩ３Ｋａ

免疫性疾病逡逑圖１．２邋Ｉ型Ｈ３Ｋ激酶的分布和功能逡逑如圖１．２所示，在Ｉ型ＰＩ３Ｋ中，ＰＩ３Ｋａ和ＰＩ３Ｋｐ分布較廣泛，該類抑制劑逡逑亞型選擇性較差，副作用大。ＰＩ３Ｋｙ主要在Ｔ細胞中表達，調(diào)節(jié)Ｔ細胞增殖和細逡逑胞因子的產(chǎn)生，Ｐ１３Ｋ５主要在Ｂ細胞中表達，參與Ｂ細胞在淋巴組織中的活化、逡逑增殖等。此外，ＰＩ３ＫＳ的異常激活與炎癥和免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，逡逑在免疫調(diào)節(jié)中起著重要的調(diào)節(jié)作用［６］。因此，研究選擇性的ＰＩ３Ｋ５抑制劑對于治逡逑療免疫細胞介導(dǎo)的疾病具有重要意義。逡逑１N２邋Ｉ＞Ｉ３Ｋ８信號通路及作用機制逡逑Ｈ３Ｋ５介導(dǎo)的信號通路在細胞的生長、代謝等生物學(xué)過程中起重要調(diào)節(jié)作用。逡逑細胞膜表面的受體受到信號刺激后，通過ｐｌｌ0５催化亞基與Ｒａｓ相結(jié)合，引起催逡逑化亞基ｐｌｌ０５的膜轉(zhuǎn)位和活化［７］。激活的ＰＩ３ＫＳ可以磷酸化ＰＩＰ２的３－羥基，形逡逑成磷脂酰肌醇３－磷酸（ＰＩＰ３），磷脂酰肌醇３－磷酸識別激酶的Ｎ端結(jié)構(gòu)域，使逡逑ＡＫＴ從細胞質(zhì)移到細胞膜上
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2681949