【摘要】：來那度胺是當(dāng)前最暢銷的抗癌藥物之一,2016年全球的銷售額達(dá)到了69.74億美元,它在治療骨髓瘤,骨髓增生異常綜合征,白血病等疾病方面有著獨特的療效。為了低成本、高收率、環(huán)境友好的生產(chǎn)來那度胺,本文以3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料經(jīng)過羰基還原、脫羥基、硝基還原三步反應(yīng)得到了4-氨基異吲哚啉-1-酮,該合成工藝未見文獻(xiàn)報道。以戊二酸為原料經(jīng)�；�、溴取代、酯化反應(yīng)得到2-溴戊二酸二甲酯。在得到兩個中間體的基礎(chǔ)上,再經(jīng)取代反應(yīng)、水解反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)三步反應(yīng)最終成功得到了抗癌藥物來那度胺。試驗中所得到的中間體采用了色譜檢測,熔點測量,核磁共振,質(zhì)譜檢測等技術(shù)進(jìn)行了分析表征。本文主要研究內(nèi)容如下:中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮的合成研究:以3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料在甲醇、二氯甲烷為溶劑的條件下加入硼氫化鉀得到中間體I;中間體I以二氯甲烷為溶劑,在三氟乙酸、三乙基硅烷還原體系下得到中間體II;中間體II在乙醇為溶劑,鋅粉、濃鹽酸作為還原體系的條件下得到了4-氨基異吲哚啉-1-酮。本文探討了合成中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮的每一步反應(yīng)的最佳投料比,反應(yīng)時間,反應(yīng)溫度等因素。最終三步反應(yīng)的總收率為81.4%,粗品的純度在97.5%左右,精制后的純度在99%以上。中間體2-溴戊二酸二甲酯的合成研究:以戊二酸為原料在三氯甲烷為溶劑,DMF為催化劑,溶劑回流的條件下加入氯化亞砜。再加入溴素進(jìn)行回流20小時,最后在0℃的條件下加甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)。所得的粗品經(jīng)洗滌后在7.5mmHg、170℃的條件下收集100℃~110℃的餾分,得到的正餾分純度大于96%,收率為50.3%。來那度胺的合成研究:以4-氨基異吲哚啉-1-酮和2-溴戊二酸二甲酯為原料經(jīng)取代、水解、環(huán)合三步反應(yīng)得到了來那度胺。確定了每一步中的最佳反應(yīng)體系,反應(yīng)時間,反應(yīng)溫度,投料比等影響因素。粗產(chǎn)品的純度在96%左右,精制后的純度在99%以上,符合用藥的純度要求。該合成工藝未用到目前生產(chǎn)來那度胺工藝所需的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯,為合成來那度胺開拓了一條新路徑。同時新工藝的成本約為現(xiàn)有工藝的15%,合成過程中所涉及到的所有原料價格較低,毒性小,對環(huán)境污染小,操作簡單,適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【圖文】：

中所表現(xiàn)的效果并不國制藥商格蘭泰公司安等作用，特別是它來的惡心、嘔吐、厭試驗顯示毒性低，加為服用沙利度胺后，[6-8]。一年后，一些國該病癥使得嬰兒的肢神經(jīng)麻痹、先天性心正是由于孕婦在妊娠轟動了全世界。沙利63 年退出市場，該事件解孕婦的妊娠反應(yīng)，

生致畸性的 S 型構(gòu)相成為利度胺的類似物——來那“強化版”，它具有更好少，沒有致畸毒性，，不會 100 倍以上[13-15]。性質(zhì)，2006 年由美國新基公司MM）、骨髓增生異常（MFDA）已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療化學(xué)名為 3-(7-氨基-3-氧代O3，分子量為 259.26，CA：269℃~271℃，沸點：6
【學(xué)位授予單位】：武漢理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

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本文編號：2679950