【摘要】：對(duì)乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)與阿奇霉素(Azithromycin,AZM)是臨床上廣泛使用的兩種藥物�，F(xiàn)兩種藥物合并使用在臨床上較為常見,同時(shí)這兩種藥物合用后對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用及危害的病例時(shí)有報(bào)道,且其中大多病例涉及肝臟損傷狀況。但這兩種藥物聯(lián)合用藥后對(duì)肝臟損傷的機(jī)理及兩種藥物在肝臟中的代謝狀況尚未見系統(tǒng)報(bào)道。本文通過同時(shí)給予大鼠APAP與AZM兩種藥物,檢測(cè)大鼠的生理、生化指標(biāo)及觀察大鼠肝臟組織病理切片,研究這兩種藥物合用后對(duì)大鼠肝臟損傷的機(jī)理。另外通過檢測(cè)肝臟中CYP450代謝酶的變化,對(duì)比APAP和AZM的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),探究這兩種藥物在大鼠肝臟中的代謝狀況。為合理使用兩種藥物提供理論依據(jù),為其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究提供方法參考。本研究主要內(nèi)容可分為以下兩個(gè)方面:(1)實(shí)驗(yàn)大鼠連續(xù)給藥三天,APAP與AZM給藥量分別為50mg/kg,42mg/kg。通過觀察大鼠肝臟的組織病理切片來判斷肝臟細(xì)胞的形態(tài)變化,結(jié)果表明:APAP與AZM合用組通過HE染色后觀察到肝臟組織結(jié)構(gòu)被破壞,中央靜脈淤血明顯;通過檢測(cè)大鼠血清中ALT和AST指標(biāo)水平及肝臟組織的生化指標(biāo)代謝酶等來判斷大鼠肝臟的損傷機(jī)理,結(jié)果表明:合用藥實(shí)驗(yàn)組ALT和AST含量顯著升高,抗氧化酶含量均呈顯著性下降,但MDA含量增加,說明大鼠肝臟的損傷在一定程度上由氧化應(yīng)激造成,肝細(xì)胞在發(fā)生損傷與壞死的同時(shí)造成肝功能下降,抗氧化酶GPx、SOD、CAT在肝臟受損后活性明顯被抑制,導(dǎo)致其功能減弱,H_2O_2氧化產(chǎn)物含量明顯增多。而在單獨(dú)給予大鼠藥物后,MDA、GPx、SOD、H_2O_2濃度并無顯著性差異變化,同時(shí)合用組大鼠體內(nèi)CYP2E1蛋白酶表達(dá)量顯著提高,而單獨(dú)給藥組并無這些顯著變化;通過實(shí)時(shí)熒光定量法檢測(cè)7種相關(guān)炎癥因子基因的表達(dá)情況,結(jié)果表明:7種主要炎癥因子中,合用組的TNF-α,INF-γ,VCAM-1,CXCL-1與STAT-3表達(dá)均顯著上升,通過聚類分析可發(fā)現(xiàn),APAP與AZM合用可使炎癥因子表達(dá)顯著增加,而APAP單獨(dú)給藥組與AZM單獨(dú)給藥組之間相似,并無明顯變化。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠肝細(xì)胞在兩種藥物合用后發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)引起大鼠肝臟損傷,而分別給予相同劑量的APAP或AZM時(shí)未造成肝臟的損傷。(2)將實(shí)驗(yàn)大鼠分為兩大組,第一大組進(jìn)行單次給藥,另一大組進(jìn)行連續(xù)三天給藥,APAP與AZM給藥量分別為50mg/kg,42mg/kg。最后一次給藥5min后給予大鼠5種“雞尾酒探針?biāo)幬铩奔妆交嵌‰?5mg/kg),奧美拉唑(20mg/kg),睪酮(10mg/kg),右美沙芬(20mg/kg),氯唑沙宗(20mg/kg),繼而在0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、12、24、36、48h不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血并處理樣品進(jìn)行檢測(cè)。通過建立UPLC-MS法同時(shí)檢測(cè)大鼠血漿中5種探針?biāo)幬?計(jì)算出這5種探針?biāo)幬锼鶎?duì)應(yīng)的CYP450酶的活性變化,結(jié)果表明:根據(jù)五種探針底物的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可知,APAP組中,其對(duì)大鼠體內(nèi)的CYP2C9和CYP3A4活性均有抑制作用,而對(duì)CYP2E1活性具有誘導(dǎo)作用;AZM組中,其對(duì)大鼠體內(nèi)的CYP3A4和CYP2C19活性被抑制,同時(shí)CYP2E1活性卻被提高;APAP與AZM合用組中,大鼠肝臟中的CYP2C9與CYP3A4酶活性被明顯抑制,同時(shí)其體內(nèi)CYP2E1活性被顯著誘導(dǎo)。通過建立UPLC-MS/MS法檢測(cè)大鼠血漿中APAP與AZM的變化,確定出APAP與AZM的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),結(jié)果表明:APAP組的T_(1/2 z),AZM組的T_(max)均顯著增加,APAP與AZM的AUC也分別顯著下降。綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)同時(shí)給予大鼠兩種藥物后,合用藥組大鼠的肝臟酶活性變化更顯著,其中CYP2E1的活性顯著增加導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激,從而引起肝損傷。另外當(dāng)兩種藥物在聯(lián)合使用后,藥物間相互作用導(dǎo)致APAP在大鼠體內(nèi)的代謝加快,而AZM的濃度峰值被延遲,影響兩種藥物在大鼠體內(nèi)的藥效作用。說明當(dāng)兩種藥物在臨床上同時(shí)使用時(shí)應(yīng)注意兩種藥物的服用時(shí)間及劑量,從而避免產(chǎn)生藥物毒副作用。
【圖文】：

CAS：103-90-2）為臨床常用感冒藥引起的感冒癥狀，有明確的用藥劑量種常用的解熱鎮(zhèn)痛非處方藥[2]。但目混用等使用不當(dāng)時(shí)會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重痛，白色結(jié)晶粉末，易溶于乙醇、丙還原成對(duì)氨基酚，進(jìn)一步�；�，，常用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛上多數(shù)感冒藥的主要有效成分如雙撲氨酚烷胺等感冒藥[7,8]。歐美各國(guó)家的廣泛的藥物之一[9]。對(duì)乙酰氨基酚作藥在生活中的濫用與混用，容易造成

圖 1-2 阿奇霉素分子結(jié)構(gòu)Fig.1-2 Molecular structure of azithromyci類抗生素，也是第一個(gè)氮雜內(nèi)酯類抗生性菌和厭氧球菌等都具有抗菌效果，組織感染及其他生殖系統(tǒng)感染等[16,17]混用服用時(shí)，也會(huì)發(fā)生明顯的胃腸道險(xiǎn)，更甚者可導(dǎo)致死亡的副作用[18,19,快速吸收進(jìn)入體內(nèi)，2.5h 后達(dá)到最大濃 35~48h，，組織半衰期約為 68~76h，維持 10 天，因此一般在治療呼吸道明顯藥效[21]。阿奇霉素在 pH 值為 2 度高出 10～100 倍，具有明顯的靶效5]。阿奇霉素進(jìn)入體內(nèi)后與細(xì)菌的核糖
【學(xué)位授予單位】：陜西理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R965

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1 張國(guó)興;孫宇;孫霓;李秀江;杜玉君;;促紅細(xì)胞生成素對(duì)脂多糖所致大鼠肝臟損傷的保護(hù)作用[J];吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2012年03期

2 曾憲鵬;李曉t

本文編號(hào)：2677333