【摘要】：本研究以羧甲基殼聚糖(CMCS)為載體,以柔紅霉素(DNR)為模型藥物,將藥物以酸敏感的亞胺鍵偶聯(lián)于載體,合成兩親性高分子前藥并自組裝形成納米顆粒。將高分子前藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,并對其合成工藝條件進(jìn)行研究;對納米顆粒的理化參數(shù)進(jìn)行表征,并探究高分子前藥的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)對粒徑及粒徑分布的影響;對納米顆粒的體循環(huán)穩(wěn)定性及pH敏感性進(jìn)行研究,并進(jìn)一步對其生物學(xué)活性進(jìn)行評價。主要研究內(nèi)容和結(jié)論如下:(1)基于氨基苯甲醛的疊氮化反應(yīng),合成疊氮苯甲醛;基于疊氮苯甲醛與柔紅霉素鹽酸鹽的席夫堿反應(yīng),合成柔紅霉素-疊氮苯甲醛中間體(DNR-AZO);基于羧甲基殼聚糖與丙炔酸的酰胺反應(yīng)合成羧甲基殼聚糖-丙炔酸中間體(CMCS-PA);以上述中間體為原料,基于亞銅離子(Cu~+)催化的點(diǎn)擊反應(yīng),合成羧甲基殼聚糖-柔紅霉素高分子前藥。通過核磁共振氫譜(~1H-NMR),紅外光譜(FT-IR),以及質(zhì)譜(MS)的表征,證明了中間體及高分子前藥的成功合成,并進(jìn)一步對高分子前藥的載藥量及接枝率進(jìn)行測定。高分子前藥的合成工藝研究表明,在兩種中間體的偶聯(lián)摩爾比不變的情況下,高分子前藥的接枝率隨著羧甲基殼聚糖分子量的增大而減小;在羧甲基殼聚糖分子量不變的情況下,高分子前藥的接枝率隨著偶聯(lián)摩爾比(CMCS-PA:DNR-AZO)的增大而減小。(2)在水介質(zhì)中以超聲輔助自組裝法制備了具有不同分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的“核-殼”型納米粒,采用熒光光度法測定納米顆粒的臨界膠束濃度,透射電鏡觀察其形態(tài),動態(tài)光散射法測定其平均粒徑、粒徑分布、表面電勢及粒徑分布的變化,并通過對比測定結(jié)果評價其體循環(huán)穩(wěn)定性;利用高效液相色譜法測定納米顆粒的藥物累積釋放量,驗(yàn)證其pH敏感性。研究結(jié)果表明,納米粒具有近似球狀的形態(tài),較小的粒徑分散度(~0.1)及較低的表面電勢(~-25 mV);在納米顆粒制備條件不變的情況下,其臨界膠束濃度隨著載藥量的增大而減小,納米顆粒尺寸也隨著載藥量的增大而減小,但隨著羧甲基殼聚糖分子量的增大而增大。對粒徑分布變化及藥物累積釋放曲線的分析結(jié)果表明,納米顆粒具有良好的體循環(huán)穩(wěn)定性及pH敏感性。(3)以HeLa細(xì)胞(癌細(xì)胞)為模型,L929細(xì)胞(正常細(xì)胞)為對照,采用MTT法對納米粒及載體的毒性進(jìn)行評價,并采用激光共聚焦顯微鏡及流式細(xì)胞計(jì)對納米粒的細(xì)胞攝取情況進(jìn)行研究。結(jié)果表明,在各濃度下,載體材料的細(xì)胞毒性均小于10%,而納米粒及原料藥的細(xì)胞毒性均隨著時間及濃度的增加而顯著增加,且納米粒對HeLa細(xì)胞的毒性顯著高于L929細(xì)胞。激光共聚焦圖像顯示納米粒能夠被HeLa細(xì)胞有效攝取,且在胞內(nèi)釋放的藥物逐漸遷移至細(xì)胞核內(nèi)。流式細(xì)胞計(jì)的定量測定結(jié)果也表明納米�？杀荒[瘤細(xì)胞內(nèi)在化,并與激光共聚焦結(jié)果相互印證。
【圖文】：

索硝唑）及含砷類藥物（三氧化二砷）也在不斷研究開發(fā)中。 構(gòu)成方式抗腫瘤藥物與載體結(jié)合構(gòu)成納米系統(tǒng)的方法可分為兩大類。一類非共價鍵作用包封或吸附于載體。如 Yang 等將 DOX AAm-co-DMAAm-co-UA)嵌段共聚物中以用于腫瘤的治療研究[41以可降解或不可降解的共價鍵將藥物偶聯(lián)于載體[42]，從而改善藥率較低的缺陷。 智能納米載藥系統(tǒng)的功能性與響應(yīng)性

圖 1-2 納米載藥系統(tǒng)功能化示意圖[4]1） 隱身性：納米載藥系統(tǒng)的表面功能化很大程度上可改變其在當(dāng)納米粒子進(jìn)入體內(nèi)后，其表面會迅速被某些生物分子覆蓋，形，并經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[45]，而這一過程主要是由納米粒子表面
【學(xué)位授予單位】：武漢理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

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本文編號：2663968