本文關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的達(dá)沙替尼是一種口服絡(luò)氨酸激酶抑制劑,可以對(duì)成人慢性白血病及對(duì)白血病治療失敗或者不耐受的患者有很好的治療效果,同時(shí)還可用于治療對(duì)于伊馬替尼耐藥或不能耐受的成人慢性髓細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴母細(xì)胞白血病。目前并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的耐藥性,對(duì)患者具有很好的療效作用。該藥在國(guó)內(nèi)僅有正大天晴一家藥廠獲批生產(chǎn)。近幾年,達(dá)沙替尼的銷售額大幅增加,可見(jiàn)達(dá)沙替尼具有很好的療效以及廣闊的銷售前景。因此,對(duì)達(dá)沙替尼合成工藝進(jìn)行改進(jìn),減少成本,提高收率,使其適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)具有重大意義。方法本實(shí)驗(yàn)首先通過(guò)(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺作為反應(yīng)的起始原料,使酰胺與硫脲發(fā)生環(huán)合反應(yīng)后生成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,再與4,6-二氯-2-甲基嘧啶在四氫呋喃中反應(yīng)生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,最后在N,N-二異丙基乙胺催化下,與1-(2-羥乙基)哌嗪反應(yīng)制得達(dá)沙替尼;通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)對(duì)達(dá)沙替尼的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的反應(yīng)條件對(duì)達(dá)沙替尼成品進(jìn)行合成,結(jié)果最終摩爾收率為:54.7%,通過(guò)高效液相色譜法驗(yàn)證純度為:99.91%,運(yùn)用現(xiàn)代化分析儀器即紫外光譜(UV)、紅外光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)質(zhì)譜(MS)等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,確認(rèn)了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。結(jié)論通過(guò)本實(shí)驗(yàn)所優(yōu)化條件得到的達(dá)沙替尼摩爾收率提高了3.2%,本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)可以降低反應(yīng)成本;并通過(guò)對(duì)其反應(yīng)溶媒、催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等方面進(jìn)行改進(jìn),簡(jiǎn)化了操作方法,提高收率,利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【關(guān)鍵詞】：慢性粒細(xì)胞白血病 絡(luò)氨酸激酶 達(dá)沙替尼 合成
【學(xué)位授予單位】：佳木斯大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要7-8
• Abstract8-10
• 前言10-11
• 第一章 文獻(xiàn)綜述11-20
• 1.1 慢性粒細(xì)胞白血病11-12
• 1.2 BCR-ABL激酶抑制劑的研究進(jìn)展12-13
• 1.3 達(dá)沙替尼的作用機(jī)制13-14
• 1.3.1 達(dá)沙替尼13
• 1.3.2 達(dá)沙替尼作用機(jī)制13-14
• 1.4 達(dá)沙替尼合成的研究14-20
• 第二章 達(dá)沙替尼的合成實(shí)驗(yàn)20-34
• 2.1 儀器與材料20-21
• 2.1.1 儀器20
• 2.1.2 試劑與材料20-21
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法21-23
• 2.2.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21
• 2.2.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21-22
• 2.2.3 達(dá)沙替尼的制備22
• 2.2.4 達(dá)沙替尼的精制 122-23
• 2.2.5 達(dá)沙替尼的精制 223
• 2.3 正交實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化23-27
• 2.3.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成條件優(yōu)化23-24
• 2.3.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成條件優(yōu)化24-26
• 2.3.3 達(dá)沙替尼成品合成條件優(yōu)化26-27
• 2.4 達(dá)沙替尼合成的工藝驗(yàn)證27-32
• 2.4.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28
• 2.4.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28-29
• 2.4.3 達(dá)沙替尼的制備29
• 2.4.4 達(dá)沙替尼的精制 129-30
• 2.4.5 達(dá)沙替尼的精制 230
• 2.4.6 干燥30
• 2.4.7 工藝驗(yàn)證結(jié)果匯總30-32
• 2.5 三廢處理32
• 2.5.1 工藝用水32
• 2.5.2 三廢處理32
• 2.6 小結(jié)32-34
• 2.6.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成32-33
• 2.6.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成33
• 2.6.3 達(dá)沙替尼的合成33-34
• 第三章 達(dá)沙替尼有關(guān)物質(zhì)與含量測(cè)定34-51
• 3.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器34
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑34
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器34
• 3.2 達(dá)沙替尼有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定34-38
• 3.2.1 系統(tǒng)適用性34-35
• 3.2.2 專屬性35
• 3.2.3 破壞實(shí)驗(yàn)35-36
• 3.2.4 精密度36
• 3.2.5 準(zhǔn)確度/回收率36-37
• 3.2.6 穩(wěn)定性37
• 3.2.7 達(dá)沙替尼樣品測(cè)定37-38
• 3.3 達(dá)沙替尼含量的測(cè)定38-39
• 3.3.1 系統(tǒng)適用性38
• 3.3.2 專屬性38
• 3.3.3 精密度38
• 3.3.4 線性38-39
• 3.3.5 準(zhǔn)確度/回收率39
• 3.3.6 穩(wěn)定性39
• 3.3.7 樣品測(cè)定39
• 3.4 有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定結(jié)果測(cè)定結(jié)果39-51
• 3.4.1 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果39-45
• 3.4.2 達(dá)沙替尼含量的測(cè)定結(jié)果45-51
• 第四章 達(dá)沙替尼樣品結(jié)構(gòu)測(cè)定51-61
• 4.1 核磁共振波譜51-55
• 4.1.1 氫譜COSY譜51
• 4.1.2 碳譜DEPT譜HSQC HMBC譜51-55
• 4.2 質(zhì)譜55
• 4.3 紅外吸收光譜55-56
• 4.4 紫外吸收光譜56-57
• 4.5 元素分析57
• 4.6 差示掃描量熱分析57-58
• 4.7 小結(jié)58-61
• 結(jié)論61-62
• 參考文獻(xiàn)62-68
• 致謝68-69
• 英文縮寫69-70
• 附圖70-80
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)成果80

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