【摘要】：藥物重定位旨在為已有藥物尋找其新的適應(yīng)癥。藥物重定位比起傳統(tǒng)藥物開發(fā)流程,能夠顯著減少時間與經(jīng)費投入。隨著生物信息學(xué)的迅猛發(fā)展,研究者開始嘗試使用各種計算方法構(gòu)建相關(guān)計算模型來解決這一問題。藥物副作用作為藥物在人體直接的臨床表征引起了相關(guān)學(xué)者的注意,并被應(yīng)用于藥物重定位的研究。本文從藥物副作用的定量分析著手,代替了現(xiàn)有方法僅簡單考慮某藥物是否存在某副作用的定性研究,構(gòu)建了DSCB(Drug repositioning based on side effects similarity measures and Content Based Recommendations algorithm)模型。DSCB的主要思想為藥物之間相似的副作用暗示著它們或許存在相似的治療效果。本研究將臨床實驗與市場反饋的藥物副作用信息抽象為文本詞頻并構(gòu)建空間向量模型。通過基于內(nèi)容的推薦算法來為已有藥物預(yù)測其新適應(yīng)癥,為相關(guān)研究者提供了一種新的藥物重定位計算模型構(gòu)建思路,也揭示了一些新的潛在的藥物與疾病之間的治療關(guān)系。DSCB模型的預(yù)測結(jié)果在已有數(shù)據(jù)集中取得了62%的準確率,且其中78%的藥物-疾病對曾被文獻提及。最后,本文對預(yù)測的多非利特與癌癥及西地那非與阿爾茲海默的治療關(guān)系展開調(diào)查,從分子機制的角度進一步證實了該模型的可靠性。
【圖文】：

1.1 研究背景1.1.1 藥物重定位面臨的機遇與挑戰(zhàn)在過去幾十年中，盡管人類在基因組學(xué)，生命科學(xué)和技術(shù)方面取得了進步，但開發(fā)新藥物已經(jīng)變得既費時又費錢。在各方面的資源相對有限的前提下，如何既保證藥物安全、有效且廉價，又提高藥物研發(fā)的投入產(chǎn)出比，是一個對我國乃至世界的生物醫(yī)藥基礎(chǔ)和臨床研究均具有重大意義的問題。事實上，新藥開發(fā)的道路一直非常曲折，失敗遍及整個藥物開發(fā)渠道。一種新藥一般需要數(shù)十億美元的投資，平均需要 10 到 17 年才能將新藥推向市場。提高研發(fā)的生產(chǎn)力與轉(zhuǎn)化率仍然是制藥行業(yè)最重要的事項之一。然而自 1995 年以來，雖然藥物研發(fā)和藥品研究所報告的藥物開發(fā)投資逐漸增加，，但美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的藥物數(shù)量卻沒有顯著提升。

華東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文近年來，藥物重新定位得到了政府部門，非貿(mào)易組織和學(xué)術(shù)機構(gòu)的大力支持。相比于從零開始的傳統(tǒng)新藥研發(fā)流程，基于現(xiàn)有藥物的各方面信息對藥物進行重新開發(fā)能夠節(jié)省大量前期研發(fā)投入（例如藥物作用靶點以及生物標志物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物確定、安全性測試等）。人們對現(xiàn)有藥物的副作用、體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)等早已有了相當?shù)姆e累，因此可以更高效、更安全地對這些藥物進行開發(fā)[2]。這些藥物大部分都可以直接跳過臨床Ⅰ期實驗，從而大大降低研發(fā)成本，并且后期副作用風險性也較低。相對于傳統(tǒng)的新藥發(fā)現(xiàn)，藥物重定位顯著降低了藥物開發(fā)過程的時間成本。據(jù)估計，這種再定位藥物平均研發(fā)成本只有約 3億美元，研究人員僅需要 1 到 2 年時間來確定新的藥物目標就可以著手開發(fā)重新定位的藥物，而非像傳統(tǒng)藥物開發(fā)流程一般持續(xù) 10 到 17 年。下圖中，A 為傳統(tǒng)藥物開發(fā)過程的流程圖，B 為藥物重新定位的流程圖。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TP311.13;R96

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