【摘要】：天然產(chǎn)物是指生物經(jīng)過次級代謝而產(chǎn)生的天然化合物。因其優(yōu)異的藥理活性及良好的生物相容性,天然產(chǎn)物已經(jīng)作為功能活性成分被廣泛應(yīng)用于藥物,食品以及化妝品等領(lǐng)域。然而,目前對天然產(chǎn)物的自組裝功能研究及其作為材料的開發(fā)卻是相對少的。在對藥食同源的中藥茯苓(Poria cocos)進(jìn)行化學(xué)成分研究時我們觀察到了一系列反常的實驗現(xiàn)象,即“果凍狀”物質(zhì)。通過深入的研究該現(xiàn)象被證實正是由具有自組裝能力的小分子天然產(chǎn)物(即天然產(chǎn)物凝膠質(zhì),NPGs)引起的。而此類天然產(chǎn)物能與溶劑通過自組裝形成一種軟物質(zhì)——天然產(chǎn)物凝膠(NPG)。本文以此類從有機(jī)體(中藥)中發(fā)現(xiàn)的小分子自組裝天然產(chǎn)物為研究對象,開展了以天然產(chǎn)物化學(xué)為基礎(chǔ),超分子化學(xué)與材料化學(xué)為交叉的科學(xué)研究。該研究對于開發(fā)天然產(chǎn)物的新功能及應(yīng)用而言是一次富有意義的探索。本論文主要開展的工作包括了新型天然產(chǎn)物凝膠的發(fā)現(xiàn)、形成及其在藥物傳輸領(lǐng)域中的應(yīng)用:首先,通過有目的去重現(xiàn)“果凍狀”物質(zhì)這一現(xiàn)象,兩種凝膠性質(zhì)的茯苓粗提物組分被確定。采用多種柱色譜技術(shù),在凝膠活性指導(dǎo)下,兩種凝膠性質(zhì)的粗提物組分被進(jìn)一步跟蹤分離,并獲得了2個責(zé)任化合物。通過UV,MS,IR以及NMR技術(shù)手段的聯(lián)用,化合物1和2的結(jié)構(gòu)分別被確定為茯苓新酸A(1,poricoic acid A)和松苓新酸(2,dehydrotrametenolic acid)�；谀z判定依據(jù)及分類依據(jù),通過對凝膠的宏觀狀態(tài)觀察,流變學(xué)性質(zhì)測試以及凝膠質(zhì)分子種類、大小及交聯(lián)方式的比較,“果凍狀”物質(zhì)最終被確定為一種物理交聯(lián)的天然小分子凝膠,即天然產(chǎn)物凝膠(NPG)。受茯苓中發(fā)現(xiàn)新NPGs的啟發(fā),一種獲得NPGs的方法被提出:即從有機(jī)體(中藥)中篩選出具有凝膠能力的粗提物并對該粗提物進(jìn)行跟蹤分離來獲得新NPGs。市售且易購得的63種有機(jī)體(中藥)被選擇用來驗證上述方法的可行性。結(jié)果顯示63種粗提物中的16種粗提物具有凝膠能力。對其中5種代表性的粗提物進(jìn)行跟蹤分離最終又獲得了4個新的NPGs(化合物3-6),分別是從Taraxacum mongolicum中獲得的羽扇豆醇(3,lupeol),從Dioscorea nipponica中獲得的薯蕷皂苷元(4,diosgenin),從Pleurotus ostreatus中獲得的麥角甾醇(5,ergosterol)以及從Gastrodia elata中獲得的天麻素(6,gastrodin)。上述NPGs 1-6的發(fā)現(xiàn)將現(xiàn)有NPGs的種類從2類別2類型拓展到了3類別7類型,并為研究不同類型的NPG提供了重要物質(zhì)基礎(chǔ)。然后,基于熱力學(xué)基本理論中關(guān)于液體的闡述,以液體無法流動這一全新觀點(diǎn),我們將溶劑作為凝膠形成的“主角”提出了凝膠形成的新見解,并解釋了“為什么凝膠”,即凝膠化的過程被認(rèn)為是使溶劑分子被較長時間束縛于某一有序小區(qū)域的某一位置上的過程。這一全新的見解能幫助人們從另一個角度(溶劑角度)去思考凝膠到底是什么�；谏鲜鲂乱娊�,結(jié)合已發(fā)現(xiàn)的多環(huán)結(jié)構(gòu)NPGs,溶劑誘導(dǎo)凝膠形成假說被提出。在該假說中,外部條件的改變提供能量去啟動凝膠化,溶劑經(jīng)由特異性的誘導(dǎo)作用來引導(dǎo)凝膠質(zhì)分子的排布,凝膠質(zhì)分子通過自身結(jié)構(gòu)中的起始結(jié)構(gòu)和約束結(jié)構(gòu)發(fā)生聚集和析出從而提供束縛溶劑分子的額外束縛作用,進(jìn)而形成凝膠。該假說的提出全面地描述了凝膠形成時凝膠質(zhì)和溶劑各自所發(fā)揮的作用,能夠幫助研究人員更好地理解NPG的形成。最后,基于天然產(chǎn)物的藥理活性優(yōu)勢以及凝膠的材料屬性,三萜類NPG被構(gòu)建為治療腫瘤的原位凝膠藥物傳輸體系。通過對具有凝膠乙醇水混合溶劑能力的中藥茯苓(Poria cocos)和路路通(Liquidambar formosana)粗提物進(jìn)行活性跟蹤分離獲得了符合體內(nèi)應(yīng)用的NPGs 1(poricoic acid A),14(dehydrotumulosic acid)和15(liquidambaric acid)。對1/NPG,14/NPG,15/NPG凝膠性能的表征顯示三種NPG均能形成穩(wěn)定且由三維網(wǎng)絡(luò)纖維結(jié)構(gòu)組成的凝膠。應(yīng)用2D-NMR-NOESY、UV、IR和1D-~1H-NMR對NPG形成的相互作用研究揭示了NPG的形成不僅受到了NPGs自身的分子間相互作用,還受到了溶劑與NPGs之間的相互作用影響。通過考察自修復(fù)性、可注射性、抗炎活性以及體內(nèi)致炎性,最終確定了具有優(yōu)異物理性質(zhì)、抗炎活性最強(qiáng)以及植入安全的15/NPG為后續(xù)的藥物載體。鹽酸多柔比星(DOX)作為模型藥物通過摻入法被成功裝載到15/NPG中(DOX-15/NPG)。體內(nèi)外藥物釋放以及體外抗腫瘤活性研究表明,DOX-15/NPG具有優(yōu)異的緩釋效果以及強(qiáng)于游離藥物3-20倍的抗腫瘤活性。利用荷4T1腫瘤的BALB/c小鼠動物模型研究了DOX-15/NPG對腫瘤的治療效果。結(jié)果顯示在所有治療組中,DOX-15/NPG(i.t.)組對腫瘤的抑制效果是最好的(抑制率可達(dá)到97.6%)。并且DOX-15/NPG的治療還能使荷瘤小鼠遭受的毒副反應(yīng)最小、免疫功能更健全、機(jī)體健康狀況更好、恢復(fù)功能更強(qiáng)以及具有更長的生存期。優(yōu)異治療效果的NPG藥物傳輸體系的成功構(gòu)建,為開發(fā)天然產(chǎn)物的新功能及新應(yīng)用提供了一條可探索的道路。
【圖文】：

圖 1-1 研究茯苓化學(xué)成分時出現(xiàn)的反常實驗現(xiàn)象Fig. 1-1 Abnormal experimental phenomena appearing in the study of Poria cocoschemical compositiona) “果凍狀”物質(zhì)；b) 干燥后的茯苓粗提物a) "Jelly-like" substance; b) Poria cocos crude extract after drying當(dāng)觀察到該現(xiàn)象時，我們首先聯(lián)想到了“凝膠”。如日常生活中可食用凍、皮凍；護(hù)膚用的膠原蛋白、蘆薈凝膠面膜；科學(xué)研究中使用的瓊脂膠、明膠、SDS-聚丙烯酰胺凝膠以及柱層析實驗時常用的硅膠、葡聚糖等。然而，依據(jù)已有的經(jīng)驗，上述的這些凝膠它們?nèi)渴怯纱蠓肿踊习ㄌ烊坏暮秃铣傻模┬纬傻�。而我們在研究茯苓中的化學(xué)成分時所研部位為有機(jī)溶劑氯仿提取部位，因此，這排除了是由大分子化合物造成現(xiàn)象的原因。隨后，我們通過文獻(xiàn)調(diào)研以及查閱書籍發(fā)現(xiàn)：在凝膠領(lǐng)域，還存在一小分子化合物形成的凝膠，即小分子凝膠（凝膠的分類見圖 1-2）[35-37]小分子凝膠而言，該類型凝膠是上世紀(jì) 80 年代末才被研究人員偶然發(fā)

圖 1-2 凝膠的分類Fig. 1-2 Classification of gels在目前已研究報道的小分子凝膠中，幾乎全部都是由合成小分子化合建的[26, 35, 36, 40, 42-44]。應(yīng)用天然化合物構(gòu)建小分子凝膠的研究少之又少。在這僅有的報道中，與天然小分子化合物（天然產(chǎn)物）形成凝膠有關(guān)研是由分析研究人員 ACREE 和有機(jī)合成研究人員 Bag 分別于 1977 年和 20報道的。在他們的工作中，分析研究人員 ACREE 在研究膽固醇的溶解發(fā)現(xiàn)了膽固醇能夠凝膠異丙醇，，并將該工作發(fā)表至了《nature》上。但是發(fā)現(xiàn)并沒有引起足夠的重視。在過去的 40 年間，該工作到僅得到 5 次的。而有機(jī)合成人員 Bag 在利用白樺脂酸作為合成小分子凝膠的構(gòu)筑單元現(xiàn)，白樺脂酸在不需要修飾的情況下就直接能形成小分子凝膠了，由此了首個三萜類天然小分子凝膠的面目。然而，在天然產(chǎn)物領(lǐng)域，對于“果凍狀”物質(zhì)這一反常實驗現(xiàn)象的研是未見有報道的。那么，在研究中藥茯苓的化學(xué)成分時我們所發(fā)現(xiàn)的這果凍狀”物質(zhì)是凝膠嗎？如果是，它們是否就是天然小分子凝膠呢？
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;TQ427.26

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 方堅松;;一種新的天然產(chǎn)物系統(tǒng)藥理學(xué)框架的發(fā)展[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2018年11期

2 汪永玲;張寶軍;付文衛(wèi);;高速逆流色譜在快速篩選中藥天然產(chǎn)物活性成分中的應(yīng)用[J];世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2017年02期

3 林文翰;崔承彬;;“解析天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)的技術(shù)與方法”�？� 刊首語[J];國際藥學(xué)研究雜志;2015年06期

4 王冬杰;;肉制品護(hù)色保鮮中天然產(chǎn)物的有效運(yùn)用分析[J];食品界;2016年12期

5 沈雯;;微波爐也能炮制中藥[J];發(fā)明與創(chuàng)新(中學(xué)生);2017年08期

6 劉術(shù)新;王東明;;網(wǎng)絡(luò)教學(xué)在天然產(chǎn)物鑒定與分離教學(xué)中的應(yīng)用初探[J];科技創(chuàng)新導(dǎo)報;2014年23期

7 王開梅;張亞妮;吳兆圓;楊自文;;微生物天然產(chǎn)物早期鑒別及去重復(fù)方法研究進(jìn)展[J];湖北農(nóng)業(yè)科學(xué);2013年22期

8 ;《中藥天然產(chǎn)物大全》書訊[J];中國中藥雜志;2012年02期

9 ;《中藥天然產(chǎn)物大全》介紹[J];中國現(xiàn)代中藥;2012年03期

10 王玉良;郭興軍;陳曉林;;植物天然產(chǎn)物在醫(yī)藥化工應(yīng)用進(jìn)展[J];人參研究;2012年04期

相關(guān)會議論文 前10條

1 周燕;夏兵;丁立生;;天然產(chǎn)物的有機(jī)分析方法[A];中國化學(xué)會第十九屆全國有機(jī)分析及生物分析學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2017年

2 張勇慧;;骨架新穎天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與藥理活性[A];第十四屆中國藥學(xué)會青年藥學(xué)論壇報告集[C];2018年

3 冀曉霏;郭朋濱;王茲穩(wěn);劉玉秀;汪清民;;Polycarpine,Polycarpaurines A and C及其衍生物作為新型抗病毒與抗植物病菌試劑的首次發(fā)現(xiàn)[A];中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會第十七屆年會論文集[C];2016年

4 王晶;劉舒;劉志強(qiáng);;以活性為導(dǎo)向的天然產(chǎn)物的分離和結(jié)構(gòu)鑒定研究[A];中國化學(xué)會第十屆全國天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集——第一分會場：天然產(chǎn)物分離和結(jié)構(gòu)鑒定[C];2014年

5 何蓉蓉;李怡芳;栗原博;;抗應(yīng)激動物模型在中藥及天然產(chǎn)物活性評價中的運(yùn)用[A];中國化學(xué)會第十屆全國天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集——第三分會場：天然產(chǎn)物合成生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)及新技術(shù)[C];2014年

6 梁昊雨;邱林;石俊;蔣林;潘建;朱湘成;沈奔;段燕文;黃勇;;基于生物合成和合成化學(xué)的天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)和衍生[A];中國化學(xué)會第30屆學(xué)術(shù)年會摘要集-第二十八分會：化學(xué)生物學(xué)[C];2016年

7 朱華結(jié);;天然產(chǎn)物手性計算中相關(guān)軟件應(yīng)用的關(guān)鍵問題[A];中國化學(xué)會第十一屆全國天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集（第二冊）[C];2016年

8 張智;靳龍;俞曉明;;安莎霉素類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造[A];第一屆《藥學(xué)學(xué)報》藥學(xué)前沿論壇暨2015年中國藥學(xué)會中藥與天然藥物專業(yè)委員會會議論文摘要集[C];2015年

9 王尉;杜寧;周曉晶;張婉;周悅;張經(jīng)華;;高速逆流色譜技術(shù)在天然產(chǎn)物研制方面的應(yīng)用[A];全國生物醫(yī)藥色譜學(xué)術(shù)交流會（2010景德鎮(zhèn)）論文集[C];2010年

10 尤啟冬;;基于天然產(chǎn)物的新藥物研究[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 本報記者 趙一諾;劉兆宇破譯天然產(chǎn)物精深加工密碼[N];黑龍江日報;2019年

2 深圳特區(qū)報記者 聞坤;“十年磨一劍”合成天然產(chǎn)物[N];深圳特區(qū)報;2017年

3 深圳商報記者 陳姝 通訊員 張偉濱;推動原創(chuàng)性新藥研發(fā)能力大提升[N];深圳商報;2017年

4 柯華　本報記者 洪繼東;從天然產(chǎn)物里提取“金子”[N];成都日報;2010年

5 梁展紅 郭勝民;全球藥物創(chuàng)新的六大模式(19)[N];中國醫(yī)藥報;2002年

6 梁展紅 郭勝民;全球藥物創(chuàng)新的六大模式[N];中國中醫(yī)藥報;2002年

7 ;首批新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選[N];科技日報;2005年

8 本報記者 王春　實習(xí)生 張yN凡;用化學(xué)手段研究生命體系[N];科技日報;2009年

9 記者 李欣;我省已有7種藏藥入列國家天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)品[N];青海日報;2019年

10 楊杰松　金永紅;專家呼吁——加強(qiáng)以天然產(chǎn)物為來源的藥物創(chuàng)新[N];健康報;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 吳昊;酚參與的oxa-[3+3]反應(yīng)在色烯類天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用[D];天津大學(xué);2017年

2 智康康;新型小分子天然產(chǎn)物凝膠的發(fā)現(xiàn)與形成及其藥物傳輸應(yīng)用[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2019年

3 黃登明;苯并吡喃類天然產(chǎn)物及其類似物的合成研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2019年

4 王軍利;海洋天然產(chǎn)物austrodoral、siphonodictyal B、liphagal和strongylin A的合成研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2018年

5 黃慧;天然產(chǎn)物衍生物P-13抑制STAT3信號通路以及治療肝損傷的機(jī)理研究[D];中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所);2019年

6 李美美;幾種天然龍血酮及Streptanoate的全合成研究[D];哈爾濱理工大學(xué);2019年

7 李松;天然產(chǎn)物Capitulactones A-C和Murrayazoline類生物堿的不對稱全合成[D];蘭州大學(xué);2019年

8 陳朋;木脂素類天然產(chǎn)物Gymnothelignan L的不對稱全合成及石松科生物堿Lycoplanine A和Lycopladine H的全合成研究[D];蘭州大學(xué);2019年

9 王丹;Akuammiline類天然產(chǎn)物的全合成研究[D];華東師范大學(xué);2017年

10 張靜;石松生物堿和Gilvocarcin類天然產(chǎn)物的全合成和多樣性衍生研究[D];天津大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊乾;天然產(chǎn)物六取代苯Dimethylorsellinic acid的合成研究[D];西北大學(xué);2019年

2 呂碧玉;兩種節(jié)肢昆蟲抗菌成分分離及天然產(chǎn)物小分子探針構(gòu)建的化學(xué)生物學(xué)研究[D];河南科技大學(xué);2019年

3 吳梓銘;天然產(chǎn)物(-)-Psychotriasine不對稱全合成研究[D];云南大學(xué);2018年

4 孫冉;基于超濾親和-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)篩選天然產(chǎn)物活性成分與體內(nèi)外降糖效果研究[D];上海交通大學(xué);2018年

5 李鵬誠;愈創(chuàng)木烷倍半萜天然產(chǎn)物4-Epicurcumenol不對稱全合成研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

6 李宇卿;基于生物合成的維里硫酰胺類天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)[D];上海師范大學(xué);2019年

7 鄭杰;天然產(chǎn)物(±)-Gracilioether H的全合成研究[D];上海師范大學(xué);2019年

8 王軍;靶向TEAD-YAP復(fù)合物的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

9 高曉燕;幾種天然產(chǎn)物的雙水相體系萃取研究[D];中國礦業(yè)大學(xué);2019年

10 高揚(yáng)樂;三種真菌來源的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與挖掘[D];福建師范大學(xué);2018年

本文編號：2658004