發(fā)布時(shí)間：2020-04-30 18:21

【摘要】：血紅蛋白氧載體(Hemoglobin Based Oxygen Carriers,HBOCs),是一種基于人類或其他哺乳動(dòng)物血紅蛋白的氧載體,它可以維持缺血、缺氧組織的氧氣供應(yīng),并且同時(shí)具有病原體傳染風(fēng)險(xiǎn)低、存儲(chǔ)穩(wěn)定性強(qiáng)、無需配型、不會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)、等優(yōu)勢(shì),這使其擁有很大的發(fā)展?jié)摿�。而本次試�?yàn)中使用的以戊二醛為交聯(lián)劑經(jīng)化學(xué)修飾合成的聚合豬血紅蛋白(polymerized porcine hemoglobin,pPolyHb),不僅具備聚合血紅蛋白的各種優(yōu)點(diǎn),同時(shí)大量研究已經(jīng)證明pPolyHb在維持組織氧供,和失血性休克的復(fù)蘇上有明顯作用�；趯�(duì)其安全性和有效性進(jìn)一步評(píng)估的目的,本文從藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)兩方面對(duì)pPolyHb進(jìn)行研究。藥效學(xué)研究,基于對(duì)其臨床有效性評(píng)估的目的,需要選擇合適的臨床適應(yīng)癥來進(jìn)行一系列的藥效學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)。藥效學(xué)部分就旨在通過建立相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞骄縫PolyHb在創(chuàng)傷等大量失血情況下的有效性。我們選擇了大鼠的換血模型和失血性休克模型來模擬患者創(chuàng)傷、休克等一系列臨床環(huán)境。在換血模型中,我們分別于換血前、換血過程末段及換血后1 h記錄MAP、Hct等生理指標(biāo),取血測(cè)定動(dòng)脈血血?dú)饧叭?xì)胞計(jì)數(shù),并考察換血后一周內(nèi)大鼠的生存質(zhì)量和存活情況,結(jié)果顯示相比于對(duì)照組(HES),實(shí)驗(yàn)組(pPolyHb)可維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、糾正無氧代謝及酸堿失衡、在一定程度上恢復(fù)組織灌注和氧合的作用并顯著提升換血模型中大鼠的生存率;在失血性休克模型中我們?cè)O(shè)置了基礎(chǔ)、休克末、復(fù)蘇末、監(jiān)測(cè)2小時(shí)四個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)記錄MAP、Hct等生理指標(biāo),并取血測(cè)定動(dòng)脈血血?dú)饧叭?xì)胞計(jì)數(shù),并考察換血后一周內(nèi)大鼠的生存質(zhì)量和存活情況,結(jié)果顯示pPolyHb相比于HES可以維持穩(wěn)定的血液動(dòng)力學(xué),糾正失血后產(chǎn)生的酸血癥,恢復(fù)缺血組織的灌注和氧合,顯著改善由于休克引發(fā)的酸中毒,并且同換血模型失血性休克模型中pPolyHb組的生存率相比于HES組也有顯著提升。這些特點(diǎn)對(duì)于大量失血的院外患者具有很重要的作用。pPolyHb作為一個(gè)蛋白類藥物,評(píng)估其在人或動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布和代謝是決定其安全性和有效性的重要因素。在本文的藥代動(dòng)力學(xué)研究部分我們通過對(duì)pPolyHb藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定與計(jì)算評(píng)估pPolyHb在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、等特點(diǎn)。眾所周知,不同的臨床情況會(huì)對(duì)很多藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響,所以pPolyHb的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能在損傷造成大量出血的情況下發(fā)生改變。故本文的藥代動(dòng)力學(xué)部分除了建立正常動(dòng)物模型還建立了50%換血和60%失血性休克,共三種動(dòng)物模型。從而探究其在不同動(dòng)物模型對(duì)應(yīng)的臨床適應(yīng)癥中的吸收、分布、代謝特點(diǎn)。結(jié)果顯示pPolyHb在大鼠體內(nèi)的吸收和消除過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué),故pPolyHb在大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程符合線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),且其在大鼠體內(nèi)的暴露程度隨著劑量的增加而增加;同時(shí)在大鼠體內(nèi)pPolyHb有較長(zhǎng)的半衰期且在非病理?xiàng)l件下保持穩(wěn)定,在50%換血模型和60%失血休克模型中半衰期有一定程度的下降;通過對(duì)pPolyHb的清除率、表觀分布容積在這三個(gè)動(dòng)物模型中的研究,我們發(fā)現(xiàn)在三個(gè)不同模型中pPolyHb在大鼠體內(nèi)的清除率都較低,表觀分布容積也都基本小于0.8 L/kg,這說明pPolyHb在大鼠體內(nèi)有較長(zhǎng)的停留時(shí)間并且主要分布在體液中,這就可以保證其靶標(biāo)濃度,從而保證其有效性。通過本實(shí)驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)部分,可以幫助我們建立合理的給藥方案,從而使其在不同臨床條件下的安全性和有效性得以提升。
【圖文】：

圖 2.1 大鼠換血模型七天存活率。Figure2.1 Seven-day survival rate in the blood exchange model of ra驗(yàn)證某種新藥有效性和安全性最直接的方式。大鼠 50%換血天的存活率見圖 2.1，由圖可知在本次實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組（pPol出了明顯不同的趨勢(shì)，換血期間輸入 pPolyHb 的實(shí)驗(yàn)組七天

型中的平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，在各個(gè)。(A)*p <0.05，與基礎(chǔ)相比，**p <0.005，，與基礎(chǔ)相比，****p <0.000，####p <0.00005，與實(shí)驗(yàn)組相比;（B）#p <0.05，與對(duì)照組相比。terial blood pressure (MAP) and (B) heart rate (HR) in the blood ex and (B) HR were monitored for various periods throughout the expparison with baseline,**p <0.005 in comparison with baseline,****p <th baseline;#p<0.05 in comparison with the experimental group. (B)comparison with the control group.血模型實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組 MAP 和 HR 變化見圖 2.2，通過 M
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2646051