【摘要】：Smoothened(Smo)受體是Hedgehog信號(hào)通路的重要組成部分,也是整個(gè)通路中能直接被小分子調(diào)控活性的一個(gè)受體,在胚胎發(fā)育和細(xì)胞癌變中具有重要作用。Smo受體的激動(dòng)劑在再生醫(yī)學(xué)如在心力衰竭、慢性退行性疾病、傷口修復(fù)和視網(wǎng)膜損傷等疾病中具有恢復(fù)組織功能的理想治療價(jià)值。同時(shí),Smo受體的拮抗劑也能作為抗腫瘤藥物,因此,Smo受體在再生醫(yī)學(xué)和抗腫瘤藥物研究方面具有應(yīng)用前景。目前篩選得到的少數(shù)幾個(gè)能夠與Smo受體結(jié)合的小分子中,Smo受體的激動(dòng)劑SAG,因其對(duì)Smo受體具有高親和力和對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的高特異性,因此,SAG被廣泛用于化學(xué)生物學(xué)方法探究Smo受體的分子功能、疾病靶標(biāo)意義和Hedgehog信號(hào)通路的生理功能研究。本文通過(guò)NMR研究發(fā)現(xiàn),純品SAG在多種溶劑中存在兩套NMR信號(hào),并用ROESY光譜和MMFF 94程序?qū)@兩種構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。在重水及甲醇中,兩種構(gòu)象存在比例差異,占比大的構(gòu)象(即優(yōu)勢(shì)構(gòu)象)命名為M,占比小的構(gòu)象(即非優(yōu)勢(shì)構(gòu)象)命名為m;而在氯仿中,兩種構(gòu)象以1:1的比例存在。通過(guò)NMR圖譜及分子結(jié)構(gòu)模擬手段,確證了這兩種穩(wěn)定構(gòu)象,且兩者的構(gòu)象差異為分子圍繞酰胺鍵旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生。其中m構(gòu)象與SAG-Smo晶體復(fù)合物(4QIN)中的配體構(gòu)象更相似。通過(guò)分子對(duì)接的手段,也證實(shí)了m構(gòu)象與Smo受體結(jié)合打分高于M構(gòu)象。此外,通過(guò)動(dòng)態(tài)NMR手段,對(duì)兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了計(jì)算,M轉(zhuǎn)化成m的活化能在氯仿中最低,甲醇中次之,水中最高,表明兩種構(gòu)象的轉(zhuǎn)化受溶劑極性及溶劑的氫鍵給予能力的影響。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)合理設(shè)計(jì)更優(yōu)的SAG類似物有指導(dǎo)意義,利用構(gòu)象搜索的方法,可以設(shè)計(jì)與m構(gòu)象更為相近的藥物結(jié)構(gòu),從而提高該類藥物的藥效。同時(shí),也對(duì)SAG在不同溶劑下的藥理、藥劑效應(yīng)有指導(dǎo)意義。
【圖文】：

=Δν）和交換速率 k 的函數(shù)。低溫時(shí)，交換速率中在 νA、vB處呈現(xiàn)兩個(gè)尖銳的單峰。隨著溫度的R 峰逐漸相互靠近，在一段溫度范圍內(nèi)，，光譜由兩線組成。當(dāng)溫度升高到一個(gè)臨界值時(shí)，即高溫下，譜圖中直至交換峰融合為單峰。

圖 1-2 化學(xué)等價(jià)核交換對(duì)核磁共振譜線形狀的影響1-2 Effect of exchange of chemically equivalent nuclei onshapes.分子對(duì)接應(yīng)用于分子構(gòu)象的研究進(jìn)展
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2639281