【摘要】：目的:以考布他汀類似物為結(jié)構(gòu)母核對其進行結(jié)構(gòu)修飾,使化合物能夠同時靶向作用于組蛋白去乙�；�(HDAC)和微管蛋白兩個靶點,以期望得到新型的雙靶點HDAC抑制劑。方法:通過查閱文獻搜集相關(guān)信息,尋找切實可行的合成路線;運用縮合、取代、水解、以及酰胺縮合等反應(yīng)原理合成所設(shè)計的目標化合物;利用薄層色譜確定反應(yīng)進程以及初步的目標化合物的純度,運用萃取、重結(jié)晶、過濾、蒸餾、柱色譜等技術(shù)手段純化中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物,得到足量純度合格的終產(chǎn)物后,再運用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜等技術(shù)手段最終確定目標化合物的分子結(jié)構(gòu);通過HDAC酶活性實驗檢測化合物的酶活性抑制能力;行進化合物的HDAC亞型選擇性實驗;運用MTT法檢測化合物對不同腫瘤細胞系的抗增值能力;篩選出的化合物進行體外抑制微觀蛋白聚合的實驗測定;篩選出抗腫瘤細胞增值活性最好的化合物進一步檢測其誘導(dǎo)A549腫瘤細胞凋亡的效果、調(diào)控A549腫瘤細胞周期的影響以及其抗A549腫瘤細胞遷移的效果;最后還進行了化合物8a與HDAC6及微管蛋白的分子對接實驗。結(jié)果:本課題最終合成了20個終產(chǎn)物,20個化合物都得到了核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜的結(jié)構(gòu)確證;酶活性實驗結(jié)果表明20個化合物在1μM濃度均表現(xiàn)出一定的酶活性抑制能力,其中8e的酶活性抑制能力是最強的,4d次之;篩選出在1μM濃度下的酶活性抑制能力較好的異羥肟酸類化合物進行抗腫瘤細胞增值能力的測試,選取了三個細胞株,分別是HeLa、SGC-7901、A549,結(jié)果表明8a是抗腫瘤細胞增殖能力最強的化合物;篩選出酶活性最好的8e與4d以及細胞活性最好的8a進行抑制微管蛋白聚合的實驗檢測,結(jié)果表明,8e抗微管蛋白聚合的能力是最好的;在HDAC亞型選擇性實驗中化合物4d、8a、8e普遍對HDAC6的選擇性比較好;此外又選用其他8種人腫瘤細胞系對4d、8a、8e進行抗增殖實驗測試,其中8a仍然是活性最好,其IC_(50)值均在7.6μM以下,4d、8e的IC_(50)值大約在10μM到30μM之間;接下來還進行了誘導(dǎo)A549腫瘤細胞凋亡的實驗、調(diào)控A549腫瘤細胞周期的實驗、影響A549腫瘤細胞遷移的實驗,這三項實驗結(jié)果均表明8a活性均強于陽性對照藥SAHA;此外還運用計算機對接軟件分別進行了8a與HDAC6和8a與微管蛋白的分子對接實驗。結(jié)論:本實驗一共設(shè)計合成了20個終產(chǎn)物,其中多個終產(chǎn)物顯示出了HDAC酶抑制活性,且具有抗腫瘤細胞增值的活性,其中8a是活性最好的化合物,其對11種人腫瘤細胞均顯示出強的抗增殖能力,其抗腫瘤細胞的機制值得進一步探索與研究。
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2638198