【摘要】：研究目的:隨著新藥研發(fā)力度的不斷加大,如何在早期發(fā)現(xiàn)藥物的潛在毒性,改良藥物,避免臨床風(fēng)險(xiǎn)一直是研發(fā)人員的關(guān)注要點(diǎn)。本研究通過(guò)利用具有生殖毒性的抗腫瘤藥物造模,研究在不同程度生殖系統(tǒng)損傷下鈣離子精子結(jié)合蛋白1和精核蛋白2的變化情況,與目前常用的雄性生殖系統(tǒng)損傷檢測(cè)指標(biāo)相比較,探究其早期預(yù)測(cè)能力。實(shí)驗(yàn)方法:將SD大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、鹽酸多柔比星7mg/m~2組和14mg/m~2組,8只/組,每隔21天尾靜脈注射給藥一次,連續(xù)給藥3個(gè)周期,并于最后一次給藥一周后剖殺。將SD大鼠分為DMSO組、白消安組1.0mg/kg組和15mg/kg組,5只/組,腹腔注射給藥一次,于一個(gè)月后剖殺。檢測(cè)指標(biāo)包括:體重、雙側(cè)睪丸重量、橫徑、雙側(cè)附睪重量、附睪尾精子數(shù),精子活力(Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN)、血清睪酮含量和睪丸組織病理學(xué)檢查,QRT-PCR檢測(cè)睪丸組織中CABS1和SP-2 m RNA的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1.在鹽酸多柔比星7mg/m~2組中,在常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)中,除睪丸的絕對(duì)和相對(duì)重量、左側(cè)橫徑減小外,其他指標(biāo):體重、精子計(jì)數(shù)、活力(Motility)、向前活動(dòng)(progressive)、經(jīng)線(xiàn)速率(VAP)、前向活動(dòng)速率(VSL)、軌跡速度(VCL)、精子頭側(cè)向移位(ALH)、鞭打頻率(BCF)、前向性(STR)和直線(xiàn)性(LIN)、睪丸組織病理結(jié)構(gòu)和血清睪酮濃度均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯改變。睪丸組織中CABS1m RNA的表達(dá)量明顯下調(diào),SP-2mRNA也有下調(diào)的趨勢(shì)。2.在鹽酸多柔比星14mg/m~2組中,常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)中,大鼠體重下降,睪丸的絕對(duì)和相對(duì)重量、雙側(cè)橫徑,及附睪的絕對(duì)和相對(duì)重量明顯降低,精子計(jì)數(shù)明顯減少,精子活力明顯下降,睪丸重度萎縮,血清睪酮含量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。睪丸組織中CABS1mRNA和SP-2mRNA的表達(dá)量也明顯下調(diào)。3.在白消安1.0mg/kg組中,在常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo),如大鼠體重、睪丸的絕對(duì)和相對(duì)重量、雙側(cè)橫徑、附睪的絕對(duì)和相對(duì)重量、精子計(jì)數(shù)、Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN、睪丸組織病理結(jié)構(gòu)和血清睪酮含量,都沒(méi)有明顯變化下,睪丸組織中的CABS1mRNA和SP-2mRNA表達(dá)量出現(xiàn)下調(diào)。4.在白消安15.0mg/kg組中,除了大鼠睪丸的絕對(duì)和相對(duì)重量減輕、雙側(cè)橫徑減小外,其余指標(biāo):附睪的絕對(duì)和相對(duì)重量、精子計(jì)數(shù)、Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN、睪丸組織病理檢查和血清睪酮含量,并沒(méi)有明顯改變。而在睪丸組織中CABS1mRNA和SP-2mRNA的表達(dá)量出現(xiàn)明顯下調(diào)。結(jié)論:1.每3周尾靜脈注射鹽酸多柔比星一次,連續(xù)注射3個(gè)周期和單次腹腔注射白消安,均造成雄性SD大鼠生殖系統(tǒng)的損傷。2.在雄性生殖系統(tǒng)損傷模型中,當(dāng)常規(guī)生殖毒性檢測(cè)指標(biāo)未發(fā)生變化時(shí),CABS1和SP-2的表達(dá)量已出現(xiàn)下調(diào),當(dāng)常規(guī)生殖毒性檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)不同程度變化時(shí),CABS1和SP-2的表達(dá)量已明顯下調(diào)。3.CABS1和SP-2具有成為雄性生殖系統(tǒng)損傷早期生物標(biāo)志物的潛力。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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1 顧覺(jué)奮;;多柔比星毒副作用機(jī)制及其防治研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè));2017年04期

2 張立將;黃芳華;王慶利;鄭高利;;藥物雄性生殖毒性評(píng)價(jià)考慮要點(diǎn)及FDA相關(guān)指導(dǎo)原則介紹[J];中國(guó)新藥雜志;2016年24期

3 陳冬玲;王得志;王焱林;;白消安對(duì)雄性青春期小鼠的生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響[J];武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2016年05期

4 李輝;;新藥的發(fā)展趨勢(shì)[J];精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品;2014年05期

5 張勇;張蓓;寧華英;郭云良;邢廣群;沈衛(wèi);;單次尾靜脈注射法阿霉素大鼠腎病模型的建立[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào);2013年01期

6 孫祖越;閆晗;;生殖毒性研究進(jìn)展[J];毒理學(xué)雜志;2007年05期

7 ZaidaSarrate;JoanBlanco;EsterAnton;SusanaEgozcue;JosepEgozcue;FrancescaVidal;;FISH studies of chromosome abnormalities in germ cells and its relevance in reproductive counseling[J];Asian Journal of Andrology;2005年03期

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1 張媛媛;全基因組DNA甲基化模式及其在復(fù)雜疾病分析中的應(yīng)用研究[D];西安電子科技大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2637468