【摘要】：癌細(xì)胞可以通過激活抑制性免疫檢查點蛋白來逃避或抑制免疫反應(yīng),其中,重要的抑制性免疫檢查點蛋白有PD-1與PD-L1。用單克隆抗體阻斷PD-1與PD-L1的互作來恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能,已經(jīng)在臨床針對癌癥的免疫治療中取得巨大突破。但是,目前臨床應(yīng)用的PD1或PD-L1單一阻斷藥物的療效僅有15-30%,在諸如結(jié)直腸癌等疾病中甚至更低。并且,許多接受抗PD-1或抗PD-L1治療的患者還有高風(fēng)險發(fā)生自身免疫性疾病。而深入了解PD-1與PD-L1相互作用本身的特性以及其調(diào)控機制,將有利于預(yù)測患者的有效反應(yīng)、可能不良反應(yīng)以及治療效果。在本研究中,我們借助單分子生物物理方法、分子動力學(xué)模擬(MD)和生物化學(xué)方法等方法來闡釋,EGFR-TKIs與微機械力調(diào)控PD-1與PD-L1相互作用的分子機制。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR-TKIs可以抑制PD-L1的胞內(nèi)段的磷酸化位點的磷酸化,從而降低PD-1與PD-L1的親和力。進一步研究發(fā)現(xiàn),EGFR-TKI對PD-L1胞內(nèi)段磷酸化位點的磷酸化水平的調(diào)控主要是通過GSK3α來起作用的。本研究還發(fā)現(xiàn),EGFR-TKIs與微機械力可以耦合調(diào)控PD-1與PD-L1的相互作用。本研究的結(jié)果不僅揭示了 EGFR-TKI對PD-1與PD-L1相互作用的調(diào)控機制,而且還對于PD-1與PD-L1的免疫療法具有一定的參考意義。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R96

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本文編號：2630644