【摘要】：組蛋白乙�；揎棻籅RD家族蛋白特異性識(shí)別后,相關(guān)的染色質(zhì)重塑因子和轉(zhuǎn)錄因子會(huì)被募集到特定的基因轉(zhuǎn)錄位點(diǎn),進(jìn)而調(diào)控下游基因的表達(dá)。BRD家族蛋白的異常表達(dá)和活化與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),例如肥胖、HIV、惡性癌癥和炎癥等。迄今為止,已有大量靶向BRD家族蛋白的小分子抑制劑用于相關(guān)疾病的治療以及進(jìn)一步探索BRD家族蛋白相關(guān)的生物學(xué)功能。BPTF是一種含BRD結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì),通過(guò)對(duì)組蛋白賴氨酸乙�；奶禺愖R(shí)別,在調(diào)節(jié)下游相關(guān)基因的表達(dá)中起著關(guān)鍵作用。BPTF的功能障礙與許多人類疾病,特別是癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此,BPTF BRD是一個(gè)治療癌癥的重要表觀遺傳學(xué)藥物靶點(diǎn)。然而,與BET家族抑制劑的廣泛研究不同,靶向BPTF-BRD的抑制劑很少報(bào)道。本研究將對(duì)接式虛擬篩選與生化分析相結(jié)合,基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等知識(shí)對(duì)內(nèi)部化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選,得到一系列候選化合物。通過(guò)構(gòu)建HTRF高通量篩選平臺(tái)對(duì)候選化合物進(jìn)行體外活性篩選,確定了DCB29對(duì)BPTF BRD具有一定的抑制活性。接下來(lái)通過(guò)HTRF結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證該化合物的抑制活性,其半數(shù)抑制濃度IC_(50)值為13.2±1.6μmol/L。通過(guò)2D相似性搜索得到DCB29一系列衍生物并測(cè)定其抑制活性,結(jié)合分子對(duì)接結(jié)果分析出相關(guān)的構(gòu)效關(guān)系。通過(guò)核磁共振和表面等離子體共振等實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證DCB29與BPTF BRD的結(jié)合模式。分子對(duì)接模擬顯示DCB29占據(jù)了乙酰化H4多肽底物的口袋,說(shuō)明該化合物是雙底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。總之,DCB29作為一種新型的BPTF BRD選擇性抑制劑在相關(guān)生物學(xué)研究和藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造中具有巨大的潛力。
【圖文】：

貴州大學(xué)碩士學(xué)位論文 靶向BPTF bromodomain 小分子調(diào)控劑的發(fā)現(xiàn)與機(jī)制研究等人已經(jīng)確證，BRD2 的 BRD 結(jié)構(gòu)域和組蛋白 4（H4）第 12 位乙�；嚢彼幔℉4K12ac）能夠特異性結(jié)合，其解離常數(shù) KD值為 2.9 mmol/L[18, 19]。而當(dāng)該多肽的第 5 位賴氨酸也被乙�；螅℉4K5acK12ac），KD值升高，為 360 mmol/L[20]。H4 在空間上靠近的 N 端多乙�；揎楋@著增強(qiáng)對(duì) BRDT 的親和力[21]。因此，該領(lǐng)域的研究顯然能夠通過(guò)分析 BRD 結(jié)構(gòu)域與乙酰化多肽的結(jié)合來(lái)更好地理解乙�；揎椊閷�(dǎo)的一些信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而對(duì)許多重大疾病機(jī)制研究做出貢獻(xiàn)。

BRD9 的非選擇性小分子抑制劑，活性為微摩爾級(jí)別[25]。后面，Natalie 等現(xiàn)了一個(gè)小分子抑制劑 I-BRD9，，這是 BRD9 真正意義上的第一個(gè)選擇性細(xì)學(xué)探針，在 BET 家族蛋白上的選擇性高達(dá) 700 倍，在另外 34 種 BRD 蛋白選擇性＞60 倍，pIC50值為 7.3[26]。2）靶向 BAZ2A/B 的 BAZ2-ICRBAZ2A 和 BAZ2B 這兩個(gè)同源蛋白均含有一個(gè) BRD 結(jié)構(gòu)域，在染色質(zhì)重非編碼 RNA 調(diào)控中發(fā)揮重要作用。BAZ2A 與 ATP 酶蔗糖非發(fā)酵-2 同源SNF2h）共同形成核仁重塑復(fù)合物（NoRC）。NoRC 是模擬開關(guān)染色質(zhì)重塑物（ISWI）的重要成員[27]，可調(diào)節(jié)非編碼 RNA 的表達(dá)并且可抑制著絲粒和處的異染色質(zhì)建立[28]。另外，BAZ2B 的高表達(dá)與小兒 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞�。˙-ALL）的預(yù)后不良有關(guān)，開發(fā) BAZ2B 抑制劑有助于該癌癥的治療研近的一篇文章報(bào)道，BAZ2A 可參與維持前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，研究者還建 BAZ2A 基因的表達(dá)與前列腺癌復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性[29]。
【學(xué)位授予單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R91;R96

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本文編號(hào)：2616563