【摘要】：去氫駱駝蓬堿是一種天然來源的β-咔啵啉類生物堿,具有廣泛的藥理活性,近年來有關(guān)其抗腫瘤活性受到人們的廣泛關(guān)注。本研究在有關(guān)其抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上,以去氫駱駝蓬堿為起始原料,設(shè)計并合成了31個結(jié)構(gòu)新穎的N~9-取代(3,5a~5n,8a~8h)和N~(2,9)-雙取代(10a~10h)去氫駱駝蓬堿衍生物,并通過~1H、~(13)C NMR及HR-ESI-MS圖譜確定了它們的結(jié)構(gòu)。采用CCK-8法評價了上述化合物對人肺腺癌A549細胞、人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞、人胰腺癌PANC-1細胞以及人骨肉瘤U2OS細胞等四種腫瘤細胞的生長抑制活性,結(jié)果表明化合物7,8g,10d,10e和10f對腫瘤細胞具有較強的細胞生長抑制活性,其中N~(2,9)-雙取代去氫駱駝蓬堿衍生物10f的活性最強。初步的構(gòu)效關(guān)系分析表明:在N~9位引入適當基團的前提下,N~2位引入芐基可以顯著提高化合物的抗腫瘤活性;在N~(2,9)-雙取代去氫駱駝蓬堿衍生物中,N~9位引入酯基比引入酰胺基更能提高化合物的抗腫瘤活性。接著考察了化合物10f對腫瘤細胞(A549、MDA-MB-231)和人正常肺纖維HLF-α細胞的選擇性以及對細胞周期的影響。結(jié)果表明化合物10f能夠選擇性抑制腫瘤細胞的生長(IC_(50)值依次為3.2和4.5μM),而對正常細胞影響不大。細胞周期實驗表明,化合物10f能夠部分地阻滯細胞在S期;同時,亞G1期細胞(sub-G1峰,往往表現(xiàn)為死細胞)分析發(fā)現(xiàn)該化合物在100 nM濃度下作用24小時就可以引起細胞死亡,這是目前報道的該類型化合物中活性最強的化合物�？鼓[瘤作用機制研究表明,以上化合物并不能引起DNA損傷,這與之前文獻報道的結(jié)果不同;同時,我們的研究發(fā)現(xiàn)化合物10f在誘導腫瘤細胞凋亡的同時抑制了自噬,是一種新的作用機制�？紤]到化合物10f結(jié)構(gòu)中存在酯鍵,我們首先在體外通過HPLC方法考察了化合物的穩(wěn)定性,結(jié)果表明其穩(wěn)定性良好。同時,還采用UPLC-Q-TOF-MS方法考察了化合物在細胞內(nèi)的穩(wěn)定性,結(jié)果表明其穩(wěn)定性良好。以上研究為去氫駱駝蓬堿類抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)提供了一定的依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

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【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2616245