【摘要】：多藥耐藥性(MDR)轉運蛋白是最重要的耐藥泵。Nor M是MDR家族的成員之一,被認為在細菌和哺乳動物的多藥耐藥中發(fā)揮著關鍵作用。Nor M_NG的完整結構同樣由12個跨膜螺旋組成,與Nor M_VC非常相似。N結構域(TM1-6)和C結構域(TM7-12)通過中間環(huán)區(qū)(Loop)連接并形成疏水中心腔。在最近測定的底物結合的Nor M_NG結構中,底物結合位點被三種不同的底物(P4P,RHQ,ETT)占據。底物與Nor M_NG的殘基之間形成復雜的近距離相互作用。另外,與范德華相互作用相比,Nor M_NG形成了更多的離子和氫鍵作用。這種不尋常的變化意味著Nor M_NG的轉運機制可能與其他已知的眾多多藥轉運蛋白有很大不同,并使對其研究的深入研究更有意義。我們進行分子動力學模擬,來研究離子結合的動力學過程以及兩個長環(huán)在底物釋放過程中的行為。在我們的工作中,九個相互獨立的全原子分子動力學模擬在脂質雙分子層中進行,分別研究了結合/未結合Na+的Nor M_NG在不同溶劑化Na Cl/KCl中,以及結合/未結合(Apo)底物分子的Nor M_NG。此外,還使用加速分子動力學模擬(a MD)來研究Nor M_NG在溶劑化KCl中增強的構象變化。我們的研究結果揭示了不同溶劑中離子與Nor M_NG結合的動力學過程,并有助于闡明Nor M_NG排出藥物過程的動力學和分子機制。我們的結果顯示,關鍵殘基(D41、E261和D377)和TMs重排被證實是離子沿結合通道到達結合位點的關鍵。進一步提出了離子的結合機制,D41是離子進入通道的第一站,離子轉移到第二站E261,并最終到達E261和D377周圍的陽離子結合位點。TM1,TM7和TM2的重排,有助于離子的傳遞以及Nor M_NG的構象改變,使之轉變?yōu)殚]合狀態(tài)。此外,結合底物的Nor M_NG模擬顯示兩個長的Loop3-4和Loop9-10可以控制藥物的釋放過程。如果這兩個Loop沒有打開,底物就不能被泵入細胞外空間。bla NDM-1是一種新近發(fā)現的基因,可以在不同的細菌群體間轉移,并通過編碼的NDM-1酶(一種廣泛水解抗生素的MBLs)引起嚴重的藥物耐藥性。因此,NDM-1被認為是治療這些耐藥性感染的有效靶標。NDM-1酶的晶體結構顯示出其特征性的MBLs結構,其活性中心具有兩個催化鋅離子。雖然NDM-1與其他已報道的MBLs具有結構和功能相似性,但其特殊的一級序列、異常大的空腔和更為靈活的Loop特征將NDM-1與其他報道的MBLs區(qū)分開來,并且可能有助于NDM-1廣泛的抗生素底物選擇性。我們對近2000種已批準的藥物分子進行了篩選,篩選結果有待生物實驗進一步驗證。通過對不同金屬蛋白的MD模型進行研究,發(fā)現Ca DA模型模擬鋅離子和其配位原子形成四面體構型,其綜合表現最好,建議利用Ca DA模型完善現有的虛擬篩選模型。
【圖文】：

華東師范大學博（碩）士學位論文了解 MATE 轉運蛋白如何工作，必須先測定其分子結構。 2010 年，Xiao 道了第一個 MATE 轉運蛋白的結構，來自霍亂弧菌(Vibrio cholera)的 NorM 蛋白(NorM_VC)，X 射線結構分辨率為 3.65 10, 25。該晶體結構揭示了一個細胞外的、無底物的 NorM_VC 轉運蛋白，，含有 12 個跨膜螺旋(transmembraelix,TM)。從細胞膜上看，NorM_VC 的結構呈現一個“V”形，“V”形的每由 6 個 TM 組成，將轉運蛋白分成 2 個類似折疊的結構域：N 結構域（TMM6）和 C 結構域（TM7-TM12）（圖 1.1.16）。

2：最終MD模擬結構中NorM_VC的E255/D371分別結合一個Na+
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R91

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本文編號：2607530