【摘要】：我國艾滋病和乙肝病毒感染人數眾多,乙肝病毒攜帶者約1億人左右,全國存活艾滋病病毒感染者和艾滋病人758 610例,感染率和患病人數今年明顯上升。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)是一種核苷類逆轉酶抑制劑,主要用于抗HIV-1型病毒感染。于2001年10獲得FDA批準上市,并于2013年8月在中國上市。TDF是世界衛(wèi)生組織(WHO)艾滋病治療指南推薦的艾滋病抗病毒一線藥物,同時在我國被列為國家免費艾滋病抗病毒治療的一線藥物。富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是一種核苷類逆轉酶抑制劑,主要用于治療代償性肝病成人慢性乙型肝炎病毒感染。于2016年11月10日獲得FDA批準上市,2016年12月19日獲得PMDA批準上市,2017年月9日獲得EMA批準上市,成為歐洲地區(qū)近10年來獲準上市的首個乙肝藥物,市場前景被廣泛看好。本文對富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺進行合成工藝研究,主要研究內容及成果如下:一、富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成本文經過路線分析與比較,采用原研工藝路線進行富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成研究,并對各步反應進行了工藝優(yōu)化。以腺嘌呤25和R-碳酸丙烯酯16為原料,經縮合,親核取代,水解得關鍵中間體替諾福韋3,3再與氯甲基異丙基碳酸酯縮合,最后經富馬酸成鹽制得富馬酸替諾福韋二吡呋酯1,平均總收率28.1%,HPLC純度大于99.4%,ee%=100%,單酯小于0.6%,其他單雜均小于0.1%,樣品質量符合藥品申報要求。具體改進和優(yōu)化如下:1)中間體9制備過程中,采用甲苯替代甲醇/異丙醇混合溶液作為析晶溶劑,大幅提高收率至90.8%(文獻收率65%)。2)中間體5制備過程中,采用叔丁醇鎂替代原研專利中的叔丁醇鋰,優(yōu)化化合物9:叔丁醇鎂的摩爾投料比至1:1.5,提高了反應轉化率;選擇DMF為溶劑,70℃下反應,縮短反應時間至3h,所得5無需純化,直接用于下一步。3)關鍵中間體3制備過程中,以乙腈為溶劑,優(yōu)化5:三甲基溴化硅的摩爾投料比至1:3.2,粗品采用水重結晶的方法,獲得高質量替諾福韋3,其HPLC純度大于99.7%,單雜小于0.1%,收率穩(wěn)定至51.4%。4)終產品1制備過程中,革除了重結晶精制操作,采用程序降溫的析晶工藝方法,獲得高質量產品,HPLC純度大于99.4%,收率穩(wěn)定至56.4%。所得晶型為藥用晶型,經表征與文獻報道一致。5)本文定向合成了6個富馬酸替諾福韋二吡呋酯的有關物質,結構經過核磁氫譜和質譜確證。雜質研究有利于終產品的質量控制和分析方法的驗證,亦為本品的藥物申報奠定了基礎。二、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的合成本文經路線分析比較,進行富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的合成研究,并對部分反應步驟進行了工藝優(yōu)化。以替諾福韋3為起始原料,首先與苯酚縮合,經二氯亞砜氯化得中間體43,43與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽縮合,再經異構體拆分、成鹽制得富馬酸替諾福韋艾拉酚胺40,總收率17.27%(以化合物3計)。所得產品化學純度99.94%,單雜小于0.1%,非對應異構體未檢出,樣品質量達到CFDA藥品申報要求。具體改進和優(yōu)化如下:1)化合物44制備過程中,以NMP為溶劑,優(yōu)化提高反應溫度至150℃,反應時間縮短至1.5小時,收率60%。(文獻收率55%)2)化合物42制備過程中,通過混合溶劑的篩選研究,優(yōu)選甲苯和乙腈的混合溶劑(體積比4:1),不僅改善了反應攪拌狀態(tài)和產品性狀,且提高了產品的純度和反應的立體選擇性,所得42為高純度非對映異構體(RSS:RRS=82%:18%),化學純度99.11%,不經純化直接用于后續(xù)反應。3)化合物41制備過程中,以中間體42為原料,采用DBU和苯酚誘導的結晶動態(tài)拆分方法,獲得高純度粗品41(RSS:RRS=97.8%:2.18%),經乙腈重結晶,化學純度及光學純度達100%,收率52.09%。本文對富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺進行合成研究及工藝優(yōu)化,為兩個品種的藥物申報及工業(yè)化生產奠定了扎實的基礎。
【圖文】：

艾滋病發(fā)展變化

圖 1-2 2013 年不同類型病毒性肝炎占比Fig.1-2 The proportion of different types of viral hepatitis in 2013型肝炎病毒感染機制
【學位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【參考文獻】

相關期刊論文 前7條

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本文編號：2602224