發(fā)布時(shí)間：2020-03-25 19:23

【摘要】：藥物不良反應(yīng)已成為全世界關(guān)注的醫(yī)療衛(wèi)生問題。由于嬰幼兒生理上的特點(diǎn)和較小的體表面積導(dǎo)致他們對藥物不良反應(yīng)比成年人更為敏感。有數(shù)據(jù)顯示,我國新生兒藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率約為24.4%,嬰幼兒藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率約為12.9%,分別是成年人的2-4倍,因此,嬰幼兒的藥物不良反應(yīng)需受到特別關(guān)注。不同個體對相同藥物會產(chǎn)生不同的藥物療效,這和個體的病理程度、身體狀況等都有密切的關(guān)系,最重要的因素是個體的藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性。人體內(nèi)最重要的藥物代謝酶是細(xì)胞色素P450酶(CYP450),且臨床上使用的大多數(shù)藥物都經(jīng)CYP450酶代謝。其中比較重要的CYP450酶基因有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5。越來越多的研究表明,細(xì)胞色素P450酶活性的個體差異是導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的一個重要因素。CYP450酶的遺傳異質(zhì)性導(dǎo)致患者對許多藥物的反應(yīng)存在差異。在我國,北京和湖北因?yàn)槠涞乩砦恢煤腿丝诿芏葲Q定了它們是北部和中部的代表地區(qū),通過對這兩個地區(qū)人口的CYP450基因的檢測,可以了解我國北方和中部地區(qū)的CYP450基因的異質(zhì)性規(guī)律,因此,我們在北京和湖北兩地的醫(yī)院收集了22705名0-14歲的健康嬰幼兒的血液樣本,挑選了在中國人群中比較常見的4個CYP450基因,分別是CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A5基因,并采用熒光PCR法進(jìn)行了以上相關(guān)基因位點(diǎn)的檢測。我們將檢測結(jié)果進(jìn)行地區(qū)差異性分析以及基因型組合分析,補(bǔ)充我國嬰幼兒CYP等位基因的異質(zhì)性規(guī)律,以便為個性化用藥提供參考。結(jié)果表明,北京和湖北兩地嬰幼兒的CYP等位基因的異質(zhì)性規(guī)律存在一定的差異。北京地區(qū)嬰幼兒CYP等位基因頻率如下:CYP2C9*3等位基因頻率為4.37%,CYP2C19*2等位基因頻率為30.18%,CYP2C19*3等位基因頻率為4.79%,CYP3A4*18等位基因頻率為0.91%,CYP3A5*3等位基因頻率為67.38%。湖北地區(qū)嬰幼兒CYP等位基因頻率如下:CYP2C9*3等位基因頻率為4.09%,CYP2C19*2等位基因頻率為31.39%,CYP2C19*3等位基因頻率為4.84%,CYP3A4*18等位基因頻率為1.46%,CYP3A5*3等位基因頻率為70.53%。我們發(fā)現(xiàn),北京和湖北地區(qū)基因型頻率最高的基因型為CYP3A5*3/*3,頻率分別為47.15%和49.53%;基因型頻率最低的基因型為CYP2C9*3/*3,頻率分別為0.16%和0.24%。結(jié)果表明,CYP3A5*3/*3的分布具有地區(qū)差異性(P0.05),CYP2C9*3/*3的分布不具有地區(qū)差異性(P0.05),這和以往報(bào)道的結(jié)果相似。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),有15種基因型組合的頻率超過了1%,這15種基因型組合的人數(shù)占各自地區(qū)的93.6%和93.3%(N=15512,N=7193)。我們對這15種基因型組合進(jìn)行了地區(qū)差異性分析,結(jié)果顯示有8種基因型組合顯示出了地區(qū)差異性(P0.05)。我們查閱了有關(guān)藥物代謝的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),在嬰幼兒使用藥物時(shí),不同基因型組合的嬰幼兒應(yīng)使用符合各自基因型組合的藥物,這樣才會避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)事件。通過本次針對北京和湖北兩地嬰幼兒的大規(guī)模CYP基因的檢測,我們了解了部分CYP基因的多態(tài)性和藥物間相互作用,發(fā)現(xiàn)了CYP基因型的地區(qū)差異性,為受試嬰幼兒的個性化用藥提供了數(shù)據(jù)支持和用藥指導(dǎo)。本研究對降低嬰幼兒藥物不良反應(yīng)的發(fā)生和兩地區(qū)藥物代謝基因篩查的普及具有重要的參考價(jià)值。
【圖文】：

其獨(dú)特的地理位置、人口密度和經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度，是我國中部地區(qū)的代表省份，因此，通過對這兩個地區(qū)人口的 CYP450 基因的檢測，可以了解我國北方和中部地區(qū)的CYP450 基因的異質(zhì)性規(guī)律。本研究主要包括兩個部分，，如技術(shù)路線圖 1.1 所示：北京湖北兩地 22705 例嬰幼兒藥物代謝相關(guān) CYP 基因的檢測分析以及分布規(guī)律的研究和系統(tǒng)組合基因型和功的聯(lián)合分析。首先，我們在北京湖北兩地的 95 家醫(yī)院收集了 22705 名 0-14 歲的嬰幼兒的血液或唾液樣本，對這些樣本進(jìn)行了與藥物代謝相關(guān)的四個基因五個位點(diǎn)的（CYP2C9*2,CYP2C19*2/*3,CYP3A4*18 和 CYP3A5*3）檢測；確定攜帶 CYP 基熱點(diǎn)突變的嬰幼兒群體，統(tǒng)計(jì)分析研究結(jié)果，掌握北京湖北兩地 CYP 基因突變的布規(guī)律，通過文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)整合，將本研究的結(jié)果與其他地區(qū) CYP 基因檢測進(jìn)對比分析，了解 CYP 基因突變的共性與差異，補(bǔ)充全國嬰幼兒 CYP 基因檢測數(shù)庫。

19圖2.3 PCR擴(kuò)增條件Figure 2.3 The amplification conditions of PCR.0 軟件對不同性別之間的基因突變頻率進(jìn)行卡方檢計(jì)學(xué)差異，P 值≤0.001 被認(rèn)為具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差實(shí)時(shí)熒光 PCR 基因分型結(jié)果Man 探針實(shí)時(shí)熒光 PCR 對 CYP2C9*3 A1075C 進(jìn)C9*3 野生型（圖 2.4A）和突變雜合型（圖 2.4B
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R969

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳樞青;;藥物代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[J];國際學(xué)術(shù)動態(tài);2006年05期

2 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2017年11期

3 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2018年03期

4 畢惠嫦;;藥物代謝與代謝調(diào)控[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2017年01期

5 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2016年12期

6 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2017年04期

7 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2017年05期

8 ;2016年第二屆藥物代謝朝陽論壇在廈門成功舉辦[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2017年07期

9 劉洋;李強(qiáng);趙保勝;;藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新在研究生課程開設(shè)中的應(yīng)用分析[J];藥學(xué)教育;2014年02期

10 ;國際藥物代謝學(xué)會第二屆亞太地區(qū)會議[J];中國天然藥物;2008年02期

相關(guān)會議論文 前10條

1 梁峰;王全軍;董延生;關(guān)勇彪;廖沙;劉愛燕;吳春燕;;細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性及對藥物代謝影響的研究進(jìn)展[A];中國毒理學(xué)會中藥與天然藥物毒理與安全性評價(jià)第四次（2019年）學(xué)術(shù)年會論文集[C];2019年

2 梁峰;王全軍;董延生;關(guān)勇彪;廖沙;劉愛燕;吳春燕;;細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性及對藥物代謝影響的研究進(jìn)展[A];中國毒理學(xué)會藥物毒理與安全性評價(jià)學(xué)術(shù)大會（2019年）暨粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)第一屆高峰論壇論文集[C];2019年

3 林靜;;藥物代謝新趨向-電腦模擬預(yù)測在早期藥物研發(fā)中的作用[A];第九屆全國藥物和化學(xué)異物代謝學(xué)術(shù)會議論文集[C];2009年

4 甄健存;;關(guān)注藥物代謝相關(guān)的心血管用藥安全[A];第四屆全國藥物性損害與安全用藥學(xué)術(shù)會議、心血管藥物安全應(yīng)用與藥源性心血管疾病防治專題研討會會刊[C];2012年

5 王廣基;;藥物代謝和動力學(xué)在新藥設(shè)計(jì)及研究中的作用[A];中國制藥工業(yè)藥理學(xué)會20周年學(xué)術(shù)會議論文集[C];2002年

6 鐘大放;;藥物代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定方法與實(shí)例[A];2008中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會暨第八屆中國藥師周報(bào)告集[C];2008年

7 張潔;陳秋水;吳靜;林金明;;微流控芯片上體外肝模型模擬前體藥物代謝及質(zhì)譜檢測[A];中國化學(xué)會第二屆全國質(zhì)譜分析學(xué)術(shù)報(bào)告會會議摘要集[C];2015年

8 胡小玲;汪暉;;氨基葡萄糖硫酸鹽對家兔小腸藥物代謝酶活性的誘導(dǎo)作用[A];第八屆全國生化藥理學(xué)術(shù)討論會暨第七屆Servier獎頒獎大會會議摘要集[C];2003年

9 余露山;;藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)對候選新藥成藥性的關(guān)鍵作用[A];第十四屆中國藥學(xué)會青年藥學(xué)論壇報(bào)告集[C];2018年

10 陳瑞;;藥物代謝基因組學(xué)[A];玉溪市第四屆精神科學(xué)術(shù)年會暨心身疾病綜合治療研討會講義匯編[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 鄒婕;藥物代謝基因閥門來控制[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

2 徐蜀遠(yuǎn);心臟中的細(xì)胞色素P450酶系與藥物代謝[N];中國醫(yī)藥報(bào);2000年

3 李曉脈;服藥半小時(shí)內(nèi)不能抽煙[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2006年

4 李麗;老人藥量斤斤計(jì)較[N];保健時(shí)報(bào);2004年

5 呂群;葡萄柚影響藥物代謝[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2003年

6 ;藥物面前：男女“不平等”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

7 康健;服藥半小時(shí)內(nèi)不要抽煙[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2007年

8 ;藥物面前：男女“不平等”[N];云南科技報(bào);2002年

9 武警總醫(yī)院藥劑科 魯燕俠;女性對藥物更敏感[N];健康時(shí)報(bào);2007年

10 記者 常濱毓;專家探討中藥精準(zhǔn)研究[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2018年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳桂英;基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的分析方法在藥物代謝及脂質(zhì)組學(xué)中的應(yīng)用[D];華中科技大學(xué);2017年

2 韋鴻雁;慢性不可預(yù)見溫和應(yīng)激致抑郁通過糖皮質(zhì)激素受體及腎上腺素能通路擾動藥物代謝及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

3 郭穎杰;細(xì)胞色素P450 2C9新等位基因的發(fā)現(xiàn)及其對藥物代謝的影響[D];吉林大學(xué);2005年

4 陳

本文編號：2600322