【摘要】：仿生納米技術是利用生物體內不同種類的細胞膜包被各種有機或無機納米顆粒形成生物膜包被納米體系的技術。仿生膜偽裝,即模擬機體內部各種細胞成分在生理和病理過程中的重要作用,利用天然細胞膜攜帶藥物到病灶區(qū)域,在藥代動力學和生物相容性方面都顯示出比合成材料更大的優(yōu)勢,為開發(fā)安全的納米藥物提供了一個有前景的解決方案。將天然來源的細胞膜修飾在納米載體藥物的表面賦予了納米載體多種細胞膜所特有的優(yōu)勢,如良好的生物相容性、低免疫原性、降低網狀內皮系統(tǒng)對納米顆粒的非特異性攝取和延長納米顆粒在血液中的循環(huán)時間,最重要的是,表面修飾細胞膜能賦予納米顆粒主動靶向病灶的能力。然而,目前鮮有關于優(yōu)化細胞膜偽裝納米體系的藥物釋放特性的研究報道,通過引入刺激響應模塊加速仿生膜遞送體系藥物釋放的工作更少,但這對于短期內提高疾病治療效率十分重要。腫瘤是一個極其復雜的系統(tǒng),包括腫瘤細胞及其周圍的各種基質細胞和非細胞成分等。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移在很大程度上都是依賴于腫瘤細胞生長的環(huán)境——腫瘤微環(huán)境,它與腫瘤細胞相互作用,促進腫瘤細胞的生長,同時腫瘤細胞又反過來使腫瘤組織代謝發(fā)生異常,表現(xiàn)為乏氧、組織間質高壓、弱酸性、過量表達的生長因子和蛋白水解酶及持續(xù)的炎癥反應等。近年來利用腫瘤微環(huán)境本身的特征或引入外源刺激如光、熱、磁、超聲等,來設計刺激響應性納米載體的研究愈來愈多,而且在體內外刺激響應性藥物釋放均已得到驗證,但在仿生納米遞送體系中卻鮮有相關研究。賦予仿生膜載藥體系刺激響應的功能特性,幫助仿生載體在腫瘤內部快速有效地釋放納米載體內包載的化療藥,這對改善仿生納米遞送體系的藥代動力學是十分重要的。這或許是仿生納米載藥遞送體系以后的發(fā)展趨勢之一。因此本文中,我們嘗試利用酸敏感高分子PEOz,幫助仿生載體在腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件(pH=6.5~6.8)下實現(xiàn)pH響應。血小板能夠聚集在血管破損處,與腫瘤細胞相互作用,在腫瘤發(fā)生、生長和轉移過程中發(fā)揮重要作用,因此我們選擇血小板膜作為仿生膜的主體,通過融合共擠出這一簡單的方法將具有pH響應的磷脂材料DSPE-PEOz嵌入血小板膜磷脂雙分子層中,最終合成了載帶化療藥物阿霉素(Dox)的仿生響應包藥載體PEOz-platesome-dox。將此仿生響應包藥載體尾靜脈注射到荷瘤小鼠體內,在血小板膜介導的主動靶向作用下,載體能夠特異性地在腫瘤弱酸性的間質環(huán)境以及酸性更強的溶酶體(pH=~5.0)環(huán)境下快速釋放包載的化療藥Dox,進而殺死腫瘤細胞。我們在體內外實驗中進行了pH響應驗證、腫瘤靶向能力和抗腫瘤效率研究,通過與非酸響應血小板膜組(PEG-platesome-dox)和單純酸響應脂質體組(PEOz-liposome-dox)對比,我們的仿生響應包藥載體PEOz-platesome-dox綜合了PEOz帶來的pH響應釋放特性和血小板膜介導的主動靶向能力,表現(xiàn)出較高的抗腫瘤效率。我們設計了一種將弱酸刺激響應特性融入仿生載藥體系的便捷方法,后續(xù)還可將其他刺激響應特性如(ATP、酶、GSH、乏氧和溫度響應)賦予仿生載體,這種刺激響應仿生體系不僅適用于腫瘤治療,還能應用于其它的疾病,如治療炎癥和血栓等。我們的這種策略展示出了工程化仿生膜體系作為新一代生物相容、高效的載藥方法在生物領域中極大的應用潛力。
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吉林大學碩士學位論文源的細胞膜具有不同病灶的同源靶向能力，這大大增強了納米顆粒在腫瘤灶的富集，從而提高治療效率，降低毒副作用[13-15]。目前這種天然來源的細胞膜用來包被納米顆粒的仿生策略已被用于各種疾病的治療，包括腫瘤、炎癥性疾病、血栓相關性疾病和心臟損傷修復等疾病[16-19]。1.1.2 仿生膜包被在納米藥物抗腫瘤領域中的應用

圖 1.2. 紅細胞膜修飾包被的納米顆粒。利用低滲處理的方法從紅細胞中提取細胞膜，，通過與聚合物的納米顆粒物內核一起共擠出得到紅細胞膜包被修飾的納米顆粒。紅細胞膜仿生納米顆粒保留了很多與原始紅細胞膜同樣的表面標志物，如 CD47 作為紅細胞膜的標志性分子標記物能夠幫助免疫逃避和延長血液循環(huán)[28]。Figure 1.2. RBC membrane-coated nanoparticles. Cell membrane can be derived from RBCsusing hypotonic treatment. When coextruded with polymeric nanoparticulate cores, RBCmembrane-coated nanoparticles are formed. The nanoparticles retain many of the same surfacemarkers as the original RBCs, including the self-marker CD47 that allows for immune evasionand long blood circulation[28].1.1.2.2 白細胞膜包被的納米顆粒遞藥體系白細胞是血液循環(huán)中除紅細胞之外的又一細胞主體成分，包括多種炎癥細胞有中性粒細胞，樹突狀細胞，巨噬細胞，嗜酸性粒細胞和肥大細胞，以及淋巴細
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2599569