【摘要】：一直以來,癌癥是世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面臨的巨大挑戰(zhàn)。而大多數(shù)抗腫瘤藥物不具有特異性,這就會導(dǎo)致在癌癥治療的同時,不可避免的對正常組織產(chǎn)生嚴重的損傷,導(dǎo)致傳統(tǒng)的化療方法生物利用率低并且具有極大的副作用。因此智能給藥系統(tǒng)(Smart Drug Delivery System,DDS)成為了人們的研究熱點,智能給藥系統(tǒng)(DDS)對一系列物理化學(xué)刺激(如pH值、氧化還原條件、溫度和光照射等)具有特殊的反應(yīng)能力,因此引起了人們的廣泛關(guān)注,尤其是在藥物和基因的遞送中扮演著重要角色。在這些刺激因素中,pH刺激是一種很有前途的選擇,因為腫瘤組織和正常組織的pH值差別很大。設(shè)計的靶向給藥系統(tǒng)在賦予藥物靶向性的同時,極大的增加了腫瘤細胞的攝取,降低了對正常組織的損傷。此外,這些給藥系統(tǒng)可能發(fā)生不可控的藥物釋放,但當其進入機體后我們通常不能及時的檢測它的釋放行為,因此構(gòu)建一種即時檢測藥物釋放行為的載藥體系十分重要。介孔二氧化硅納米粒子(Mesoporous Silica Nanoparticals,MSN)具有較高的藥物承載能力和穩(wěn)定性,且具有良好的體內(nèi)外生物相容性,表面易功能化,其作為納米載藥體系中的載藥器件已經(jīng)被廣泛研究。為了防止藥物從介孔硅的孔道中過早的釋放出去,研究人員已經(jīng)嘗試了不同的策略,包括將藥物分子共價附著于孔道中或是用pH敏感的聚合物將介孔硅的孔道完全封閉。本研究選用了丹寧酸和銅離子形成的復(fù)合物作為pH敏感的響應(yīng)器件,介孔二氧化硅作為載藥器件。然而,這些藥物遞送系統(tǒng)大多不能實時監(jiān)測藥物的釋放情況,不可避免地發(fā)生靶部位藥物劑量不足或在非靶部位藥物過量釋放。因此我們引入了上轉(zhuǎn)換納米顆粒(Upconversion Nanoparticals,UCNPs),借助其與小分子藥物阿霉素可以發(fā)生共振能量轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,實現(xiàn)在細胞水平的藥物釋放實時檢測。本文的研究內(nèi)容主要包括以下幾個方面:1.UC@Si@TA-Cu復(fù)合體系構(gòu)建與制備首先采用熱分解法制備了以釓為基質(zhì)材料,摻雜銩和鉺的上轉(zhuǎn)換納米顆粒(UCNPs)作為該復(fù)合體系的成像單元。隨后采用相轉(zhuǎn)移輔助表面活性劑模板法在其表面包覆了一層介孔硅層(Si)用于載藥,本課題選擇阿霉素(DOX)作為模型藥物,通過阿霉素小分子與UCNPs間的發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移現(xiàn)象(Luminescent Resonance Energy Transfer,LRET)作為實時監(jiān)測藥物釋放的前提條件。為了賦予該載藥體系pH敏感性,我們在其表面修飾了一層pH敏感的多酚-金屬(丹寧酸-銅,TA-Cu)外殼,該載藥體系標記為UC@Si@TA-Cu。2.UC@Si@TA-Cu的體外表征考察了UC@Si@TA-Cu的形態(tài)、粒徑、電位、熒光光譜、包封率和載藥量以及其pH響應(yīng)性釋放。結(jié)果表明其形態(tài)呈規(guī)則的球形,粒徑分布均勻,上轉(zhuǎn)換發(fā)光良好,包封率和載藥量較高,呈現(xiàn)出pH響應(yīng)的藥物釋放行為,且隨著阿霉素的釋放,上轉(zhuǎn)換的熒光強度增加,在溶液相水平實現(xiàn)了實時監(jiān)測藥物釋放。3.UC@Si@TA-Cu在細胞水平的研究在細胞實驗中,我們選擇了HeLa細胞。利用CCK8檢測試劑盒對游離阿霉素、載藥以及未載藥UC@Si@TA-Cu的細胞毒性進行了研究,實驗結(jié)果顯示未載藥載體材料生物相容性好,載藥材料相比游離阿霉素組細胞殺傷力更好。細胞攝取實驗表明隨著時間的延長,pH敏感外殼降解,阿霉素釋放增加,阿霉素的熒光和上轉(zhuǎn)換的熒光都會增強。
【學(xué)位授予單位】：煙臺大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943

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本文編號：2589791