【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病,在老年人中發(fā)病率極高,已被世界廣泛關(guān)注。AD發(fā)病機制較為復(fù)雜,目前臨床尚無病因性治療藥物。近年研究發(fā)現(xiàn),AD患者腦部老年斑的主要成分并非Amyloid-β(Aβ),而是N端焦谷氨酸化(pE)的Aβ變體,即pEAβ。研究表明,pEAβ比Aβ具有更強的神經(jīng)毒性,其產(chǎn)生與AD病情發(fā)展呈正相關(guān),是AD發(fā)病的重要致病因素。進一步臨床研究證實,pE-Aβ主要由谷氨酰胺�；h(huán)化酶(glutaminyl cyclase,QC)催化生成,腦部QC高表達是AD患者發(fā)病早期的特異性病變。因此,QC抑制劑有望成為病因性抗AD開發(fā)的新方向。課題組前期以QC蛋白結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),通過藥物設(shè)計、合成、體內(nèi)外評價等系列研究,發(fā)現(xiàn)LBQI系列高活性QC抑制劑,并在小鼠模型中證實了該類新化合物的抗AD作用。本論文則選擇LBQI-35為研究對象,研究該化合物在小鼠體內(nèi)對AD的治療作用及其對免疫炎癥的調(diào)控作用機理�，F(xiàn)將主要研究結(jié)果闡述如下:(一)LBQI-35抗AD作用研究本課題組其他成員已證實QC抑制劑可有效預(yù)防模型小鼠AD病情的發(fā)生和發(fā)展,在此研究基礎(chǔ)上,本文中研究了QC抑制劑LBQI-35對5月齡小鼠模型(B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/MmJNju)AD的治療作用:(1)筑巢實驗、曠場實驗、T型水迷宮等行為學(xué)實驗研究發(fā)現(xiàn),與AD模型組小鼠相比,經(jīng)腹腔注射用藥治療一個月后,給藥組小鼠的行為能力、認知學(xué)習(xí)及記憶能力等均有顯著改善;(2)ELISA、免疫組化等研究發(fā)現(xiàn),用藥后AD小鼠腦部QC活性被顯著抑制,pEAβ含量及斑塊、Aβ斑塊等均明顯下降;(3)免疫熒光等研究表明,LBQI-35可以顯著降低小鼠血清中TNF-α、IL-6、1L-1β水平,并明顯抑制AD小鼠腦部星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等的激活。上述研究說明QC抑制劑LBQI-35在小鼠體內(nèi)可抑制QC活性,減少pE-Aβ的產(chǎn)生,對AD具有明顯的治療作用,且其抗AD作用可能與對炎癥的抑制調(diào)控相關(guān)。(二)LBQI-35對免疫炎癥調(diào)控作用研究免疫炎癥是AD重要的病理特征,本文前期實驗表明LBQI-35的抗AD作用可能與其對炎癥的抑制調(diào)控相關(guān),為此,該部分主要研究了LBQI-35對小鼠炎癥免疫的調(diào)節(jié)作用機理:(1)ELISA等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與LPS炎癥模型組小鼠相比,給藥組血清、腎和腦組織中TNF-α、IL-6、CCL2等免疫因子水平、pE-Aβ含量、QC酶活等均被明顯抑制;(2)免疫組化、熒光等研究表明:給藥組小鼠腦部星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等炎癥相關(guān)細胞的激活水平大大降低。上述研究表明LBQI-35在小鼠體內(nèi)具有明顯抗炎癥功能,該功能與其抑制QC活性并減少pEAβ、p E-CCL2等因子的產(chǎn)生繼而抑制相關(guān)炎癥級聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。綜上各部分研究證實,QC抑制劑LBQI-35在小鼠體內(nèi)對AD癥狀具有治療效果,其抗AD作用是通過對QC相關(guān)炎癥免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控實現(xiàn)的,這為QC抑制劑類創(chuàng)新抗AD藥物開發(fā)提供了重要的研究支持。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

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本文編號：2587116